Bu reseptör, kalp ve akciğer dokularında yaygın olarak ifade edilir. Bu reseptörün aynı zamanda doğal bağışıklık hücrelerimizden monosit ve makrofajlar tarafından ifade edildiği bulunmuştur.
COVID-19 enfeksiyonunun temel özelliklerinden biri, klinik şiddet ile ilişkili olan lenfopenidir [düşük lenfosit (T ve B hücreleri) sayısı]. SARS-CoV, insan monositlerini ve dendritik (antijen sunan) hücreleri etkili bir şekilde enfekte ederken, MERS-CoV, dipeptidil peptidaz 4 (DPP4) yoluyla monositleri ve T hücrelerini enfekte eder.
SARS-CoV-2'nin dendritik hücreleri de enfekte etmesi mümkündür. T hücre ölümü ve dendritik hücre fonksiyon bozukluğuna bağlı bağışıklık yetmezliği, COVID-19'un immüno-patolojisine katkıda bulunabilir. Bununla birlikte, “lenfopeni” COVID-19 için kötü prognozun (hastalık durumu) bir biyobelirteçi değildir. Çünkü lenfopeni, aynı zamanda 2009 influenza A (H1N1, domuz gribi) pandemisinde önemli bir biyobelirteç idi.
SARS-CoV ve MERS-CoV ile enfekte hastalarda “sitokin fırtınası” diğer bir adı ile “sitokin salım sendromunun, (SSS)” morbiditenin (hastalığın) ana nedeni olduğu bulundu.
SitokinlerBir sitokin olan interlökin-6'nın (IL-6) ve diğer enflamatuar sitokinlerin yüksek serum konsantrasyonları, ciddi MERS-CoV enfeksiyonlarının ayırt edici özellikleridir.
Hücreler arasında iletişimi sağlayan, bir patojene (virüs, bakteri, vs) karşı hücrlerimizi (özellklie bağışıklık hücrlerimizi) harekete geçiren ve genel olarak yine bazı bağışıklık hücrlerimiz tarafından (nötröfil, monosit, makrofajlar) salgılanan küçük proteinlerdir.
SSS, COVID-19 olan hastalarda yaygındır ve bu hastaların serumunda yüksek IL-6, akut (şiddetli) solunum yetmezliği semptomları (belirtileri) (ARDS) ile ilişkilidir. Serum C-reaktif proteini (CRP) de betacoronavirüs enfeksiyonlarının önemli bir biyobelirteci olup, bunun ifadesi IL-6 tarafından düzenlenir.
Monosit, makrofaj ve dendritik hücrelerin betakoronavirüslerle enfeksiyonu, bu bağışıklık hücrelerinde IL-6 ve diğer enflamatuar sitokinlerin ifadesi, aktivasyonu ve salgılanmasına sebep olur. IL-6, belirgin enflamatuar özelliklere sahiptir (Şekil).
IL-6, iki ana yoldan bu sinyali verebilir: birincisinde IL-6, gp130 (molekül büyüklüğü 130 kDalton olan bir glikoprotein) ile bir kompleks oluşturan membrana bağlı IL-6 reseptörüne (mIL-6R) bağlanır; bu akış aşağı sinyal iletimine JAK'lar (Janus kinazlar, substratlarına fosfat ekleyen enzimler) ve STAT3 (sinyal iletici ve transkripsiyon 3'ün aktifleştiricisi) aracılık eder. Membrana bağlı gp130 nerede ise her hücrede ifade edilirken, mIL-6R ifadesi büyük ölçüde bağışıklık hücreleriyle sınırlıdır. Bu çeşit sinyalin aktive olması, kazanılmış bağışıklık sistemi hücreleri (B ve T lenfosit hücreleri) ve doğal bağışıklık sistemi hücreleri (nötrofil, makrofaj ve doğal öldürücü (NK) hücreler] üzerinde çok yönlü etkilerle “sitokin fırtınasının” esmesine katkıda bulunur.
Sitokin fırtınasına sebep olan ikinci sinyal yolu ise, dolaşımda bulunan yüksek IL-6 konsantrasyonları, zarda sabit olmayıp eriyik halde bulunan reseptör (eIL-6R)’e bağlanması ve bu kompleksin de hemen tüm hücre yüzeylerinde bulunan gp130 dimeri ile bir kompleks oluşturmasına dayanır. Bunun sonucu, mIL-6R ifade etmeyen endotel (damarla ilgili) hücreler bile IL-6 + sIL-6R +JAK-STAT3 sinyali oluştururlar. Bu, sistemik bir “sitokin fırtınası” ile sonuçlanarak vasküler (damar) endotelyal büyüme faktörü (VEGF), monosit cezbedici protein 1 (MCP-1), IL-8 ve fazladan IL-6 salgılanmasına ve E-kaderin (hücreleri birbirine yapıştıran çok işlevli bir protein) ifadesinin azalmasına neden olur. Yüksek VEGF ve düşük E-kaderin ifadesi, damar geçirgenliğinin artmasına ve damarlardan sızmalara neden olur. Bu da, ARDS'deki pulmoner (akçiğer) işlev bozukluğuna ve düşük tansiyon patolojisine sebep olur.
Sepsis ilişkili ARDS'de sıklıkla kortikosteroidler uygulanır. Bununla birlikte, SARS ve MERS hastalarında kortikosteroid kullanımı mortalite (ölümler) üzerinde bir iyileştirme yapmadı ve hastaların virüsten temizlenmesinde gecikmeye neden oldu. Bunun sebebi, IL-6 antagonizması (inhibisyonu) ile enflamasyonun baskılandığı ve bu nesnele viral klirensin (temizlenmesinin) gecikmesi olabilir. Ancak, IL-6’i bloke temek makrofajlar tarafından salgılanan bir immünsüpresif (bağışıklık baskılayıcı) sitokin olan serum IL-10'un hızlı bir şekilde azalmasına neden olur ve bu da viral klirensin uzamasıyla ilgili endişeleri azaltabilir.
Kaynak: Cytokine release syndrome in severe COVID-19 (John B. Moore, Carl H. June, Science 17 Apr 2020: eabb8925 DOI: 10.1126/science.abb8925) (Kısaltılıp, değiştirilerek...)
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder