Scientia, Fortitudo et Virtus (Bilgi, Cesaret ve Fazilet)

31 Mayıs 2019

2018 Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü: İmmünoterapi!

Kanser hücreleri kendilerini gizleme mekanizmaları kullanarak, bağışıklık hücrelerinin onları bulup yok etmesini zorlaştırır. Tümörler ayrıca bağışıklık hücrelerini baskılayan proteinleri ifade ederek bağışıklık hücrelerinin saldırısından kendilerini korurlar
Geçen yılın (2018) Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü konusu (immünoterpai) güncelliğini koruyor ve bu yazıya da biraz gecikmiş bir şey olarak bakılabilir… (bu konuda eski bir yazım burada okunabilir).
imzan
Nobel komitesi, 2018 Nobel Tıp Ödülü’nün, “negatif bağışıklık düzenlemesini engelleyerek kanser tedavisini keşfettikleri için” MD Anderson Kanser Merkezi’nden James P. Allison ve Kyoto Üniversitesi’nden Tasuku Honjo’ya verildiğini duyurdu.
Robert-Koch-Preisverleihung 2012
İki araştırmacı da 1990’larda, farklı yöntemleri kullanarak bağışıklık sistemine bir ince ayar yapılmasının ve böylece önde gelen bağışıklık hücrelerinden T hücrelerinin kanser hücrelerine saldırmanın mümkün olabileceğini gösterdiler.
Biraz tarihçe…
Bağışıklık sistemini kansere hücrelerine karşı harekete geçirmek uzun zamandır üzerinde düşünülen bir konu.
19. yüzyılın sonlarında, New York’lu kanser cerrahı William Coley, sarkoma (bağ dokusu) lezyonlarına streptokok bakterilerini bilerek enjekte etti ve bunun yol açtığı enflamasyonun hastalığın yayılmasını geçici olsa da kontrol edebileceğini keşfetti. Ancak, zamanla cerrahi (kesme), radyoterapi (yakma) ve kemoterapinin (ilaçla zehirleme) gelişimi ile bu fikir bir yana bırakıldı…
Buna rağmen, immünoterapi tamamen terk edilmedi ve son yüzyıl boyunca kanser araştırmacıları kanser ve bağışıklık sistemi arasındaki etkileşimi keşfetmeye devam etti.
İmmünoterapi, bağışıklık sistemini aktive ederek veya baskılayarak hastalığın tedavisidir. Bir immün yanıtı ortaya çıkarmak veya arttırmak için tasarlanan immünoterapiler, aktivasyon immünoterapileri olarak sınıflandırılırken, indirgeyen veya baskılayan immünoterapiler, supresyon immünoterapileri olarak sınıflandırılır.
Tüberküloz aşısı olarak kullanılan basil Calmette-Guérin (BCG) erken dönem mesane kanserli hastaların mesanesine enjekte edildiğinde hastalık kontrol altına alınabiliyordu ve bu 1970’lerde yaygın bir uygulama haline geldi. Benzer şekilde, bağışıklık sisteminin sinyal molekülleri olan interferon-alfa ve interlökin-2 gibi sitokinlerin uygulanması, melanomun (bir çeşit deri kanseri) cerrahi sonrası tedavisinde yaygın kullanıldı ve bazı kanserlerde sağ-kalımı arttırdı. Ne yazık ki, bu tür tedavilerden faydalananlar küçüktü ve bazı hastalarda yan etkiler görülüyordu.
Sitokinler (ör. interlökinler ve interferonlar), hücreler (özellikle bağışıklık hücreleri)  arasında sinyal iletiminde önemli geniş bir protein/peptid kategorisidir. Sitokinler lipit çift katmanını geçip sitoplazmaya giremezler. Dolayısı ile etkilerini hücre yüzeyinde sergileyip ikincil yollarla hücrenin davranışını etkilerler. Interlökinler (.ör. IL-2) beyaz kan hücrelerinin bir çeşidi olan ve bağışıklık tepkisinde önemli rolü olan T hücreleri tarafından üretilen proteinlerdir. Yüksek dozlarda IL’ler T hücrelerini aktive ederk kanser hücrelerini tanıma ve bunlara saldırma olasılıklarını arttırır.
Son yıllarda, kanser immünoterapisine yönelik çok sayıda araştırmanın odağını sitotoksik T lenfositleri ve bunların kanserli hücrelerle olan etkileşimleri oluşturdu. Beyaz kan hücrelerinin bir grubu olan bu hücreler oldukça spesifik yüzey reseptörlerine sahiptir. Bu reseptörler, yüzeylerinde belli protein parçaları bulunan hücrelere (dendritik hücreler) bu parçalar aracılığı (MHC kompleksi) ile bağlanabilirler.
MHC Kompleksi, kazanılmış bağışıklık sistemi rol alan ve omurgalılarda yabancı molekülleri tanımak için gerekli hücre yüzeyi proteinleri olup doku uyumluluğunu belirler.
İnsanlarda boyun kısmında bulunan bir bez olan timusta gelişen T lenfositler normal doku ve organları tanır ve bu doku ve organlardaki hücrelere saldırmaz. Aksi taktirde kandan temizlenirler (bu olmazsa otoimmün hastlıklar gelişir).  Bu nedenle, sağlıklı bireylerde virüsler tarafından enfekte olan veya kanser gelişiminin erken döneminde mutasyona uğramış proteinler içerenler (yani kendine ait olmayan peptidlere sahip hücreler) T lenfosit saldırısına uğrarlar.
Yabancı ajan (ör. patojen) ve hücrelere (ör. kanser hücreleri) bağlandıklarında, lenfositler tehlikeyi kontrol etmek ve ortadan kaldırmak için o hücrelerde hücre ölümü sürecini başlatırlar. Bu işlem sürekli devam eder ve kötü huylu değişime yol açabilecek fonksiyon bozukluğu belirtileri gösteren hücreleri ortadan kaldırır. Ancak, etkilenen hücreler bu kontrolden çıkabilir ve kanserde olduğu gibi kontrolsüz şekilde büyüyebilirler. Tüm vücut sistemleri gibi, bağışıklık sistemi de aşırı aktivasyonu önlemek ve bir tehlikeyi temizledikten sonra eşik seviyesine dönmek için karmaşık mekanizmalara sahiptir. Bu durum, sağlıklı dokulardaki aşırı bağışıklık saldırısı nedeniyle kişinin zarar gördüğü otoimmün hastalık riskini önlemek için önemlidir.
Tekrar 2018 Nobel Tıp Ödülü alan çalışmaya dönersek…
allison.png
Allison, bağışıklık sisteminde fren görevi gören CTLA-4 adı verilen ve T hücreleri üzerinde bulunan bir proteini (antijen olarak çalışan bir protein) çalıştı. CTLA-4, daha önceleri otoimmün hastalıklarda bir hedef olarak kullanılmışsa da, kanserde de bunun hedef seçilmesi ilk onun fikri olmuş!
Dendritik hücreler adı verilen özel bir immün hücre sınıfı tarafından sitotoksik T lenfositlerin aktivasyonunu araştırırken, Allison, sitotoksik T lenfosit ile ilişkili protein 4 (CTLA-4) reseptörünün işlevini tanımladı. Çoğu araştırmacı, T hücreleri ile dendritik hücreler arasındaki etkileşimleri aktive edici olarak düşünürken, Allison, tam tersi olarak CTLA-4 ile etkileşimi inhibe edici olarak tanımladı.
CTLA-4, aktive T lenfositlerin yüzeyinde ifade edilir ve bu mekanizma kontrolsüz aktivasyonun önlenmesi ve böylece otoimmüniteden zarar görmesini önlemek için bağışıklık sistemi üzerinde bir sınırlama oluşturur. Allison, inhibe edici CTLA-4 ile dendritik hücreler üzerindeki tetikleyici arasındaki etkileşimi spesifik bir antikor kullanarak bloke etti. Bu deneyin sonuçları çarpıcıydı; fareler tümörleri yok edebiliyor ve hayatta kalabiliyordu.
Allison, CTLA-4’e bağlanan ve böylece onu devre dışı bırakan bir antikor (ticari adı Ipilimumab veya Yeryov) geliştirdi… Böylece T hücrelerinin yüzeyindeki bu fren serbest kaldığını ve bağışıklık hücrelerinin akın akın gelip ve tümörleri yok edebildiğini keşfetti.
Aşağıda Honjo’nun çalışmasında bahsedeceğimiz gibi, Allison da sonuçlarının önemini fark etti. Geliştirdiği Ipilimumab adlı antikor ilaç insanlarda denendiğinde sonuçlar kayda değerdi. Bu müdahale, metastatik melanomalı hastalarda sağkalımı önemli ölçüde arttırıyordu. 
honjo.png
Honjo da, yine bir T-hücresi freni olarak da çalışan, ancak CTLA-4’ten farklı bir moleküler mekanizma yoluyla bu işi yapan PD-1’i (programlı hücre ölümü-1) keşfetti. Kyoto Üniversitesi’nde Tasuko Honjo ve ekibi, hücrelerin programlanmış hücre ölümünü (apoptoz) çalışırken, programlanmış hücre ölümü-1 (PD-1) reseptörünü tanımladı. Bu yeni reseptöre iki çeşit ligandn bağladığı belirlendi: PD-L1 ve PD-L2 (Programlı hücre ölümü yolağı ligandları-1 ve 2). Çeşitli otoimmün hastalıklarda ve tümör hücrelerinin yüzeyinde yüksek düzeyde PD-L1 ve 2 bulunuyordu. Dolayısı ile PD-1 resptörünü bloke etmek işe yarayabilirdi. Honjo bunu potansiyel bir insan kanseri tedavisi olarak ileri sürdürdü ve bugün kliniğe ulaşan adına Nivolumab (ticari adı Opdivo) denen antikor tedavisi geliştirildi.
fig1
Bu protein de yine T hücrelerinin yüzeyinde ifade ediliyordu. Anti-PD-1 “kontrol noktası inhibitörleri”nden öne çıkan Nivolumab ve Pembrolizumab (ticari adı Keytruda)  ile yapılan tedavinin akciğer ve böbrek kanserinin yanı sıra, lenfoma ve melanom hastalarına anti-CTLA-4 tedavisinden daha etkili olduğunu gösterdi.
immune
CTLA-4 ve PD-1
Devam eden araştırmalar gösterdi ki, hem CTLA-4’ü hem de PD-1’i hedef alan kombinasyon tedavileri daha etkili olabilmekte…
CTLA-4 ve PD-L1
Şekil: a) İnhibe edici PD-1 ve CTLA-4 reseptörleri üzerinden gelen sinyal sitotoksik T lenfosit aktivitesini azaltarak onların kanser hücrelerini öldürme fonksiyonlarını bozar. b) CTLA-4 reseptörünün Ipilimumab antikoru kullanılarak bloke edilmesi, T lenfositini inhibe edici kontrolden serbest bırakarak kanser hücrelerine saldırmasına izin verir. c) PD-1 reseptörüne müdahale, T lenfositlerin hedefini (kanser hücresini) öldürme kabiliyetini artırabilir.
Honjo ve Allison’ın çalışmalarının sonuçları, malign melanomalı hastaların tedavisinde kombine halde kullanıldı. Bazı tümörlerin Ipilimumab antikoruna kayda değer tepkisi, bunun bir ilaç bloke edici PD-1 ile birleştirilmesine ilgi duymasına neden olmuş, bu nedenle kombinasyon immünoterapisinde Ipilimumab ve Nivolumabkullanımı ile ilgili deneyler oluşturulmuştur. 2013 yılında başlatılan CheckMate 067 çalışması daha önce tedavi edilmemiş metastatik melanomalı 945 hasta üzerinde yapıldı. İlaçlardan ikisini birden alan kombinasyon tedavide 4 yıllık sağkalım % 51 idi. Sonuçlar, kanserleri kombinasyon immünoterapileri ile tedavi etmenin mümkün olduğu ve çok etkili olabileceğine dair kanıtlar sağladı. Bununla birlikte, bu tedavilerin önemli otoimmün benzeri yan etkilerin olabileceğini de ortaya koydu. Kombinasyon immünoterapi ile tedavi edilen çoğu kişi, bu yan etkileri (örn. iltihaplı bağırsak hastalığına benzer şekilde ciddi ishal ve bağırsak iltihabı) yaşar ve bunların yarısından fazlası hastanede tedaviyi gerektirecek kadar ağırdır ve hastalar genellikle uzun süre steroid tedavisi ve bazen de diğer immün baskılayıcı ve hatta ameliyatlar gerektirir. Yan etkiler arasında, akciğerlerde hasar, cilt, tiroid ve hipofiz bezi gibi hormon üreten bezlerin bile tahribi görülür. Bu nedenle, tüm bireylerin immünoterapiye anlamlı bir cevap vermeyeceğini hatırlamak önemlidir. Malign melanom nadir görülen immünojenik bir kanserdir ve melanomlu bazı hastalarda gözlenen dramatik pozitif sonuçlar diğer kanserlerde çok daha az görülür.  Kontrol noktası inhibitörleri küçük hücreli akciğer kanseri, baş ve boynun skuamöz hücre kanserleri, böbrek ve mesane kanserinin yanı sıra Hodgkin lenfoması için kullanım lisansları almıştır. Bununla birlikte, çok sayıda yaygın kanserin bu startezi ile tadavi edeilemeiyeceği ve farklı stratejilere ihtiyaç olduğunu göstermiştir.
İmmünoterapilere bazen yaygın olarak “kanser aşısı” adı da verilmektedir. 2011 yılında FDA, melanom tedavisi için başka bir ilaç olan Ipilimumab (Yervoy) ‘ı onayladı. Yervoy (ipilimumab) bir sentetik antikor (monoklonal antikor) olup, normalde T-hücresi aktivasyonunu önleyerek immün sistemde bir fren görevi gören CTLA-4 (sitotoksik T lenfosit ilişkili antijen-4) adlı bir “kontrol noktası” proteinine bağlanır ve bunu bloke eder. Kontrol noktası proteinleri hücreleri normal dokuya saldırmadan kontrol altında tutar. Yervoy freni serbest bıraktığında, T hücreleri tümörleri yok etmekte artık özgürdür! Yani bu ilaç sitotoksik T-lenfosit antijeni 4’ü (CTLA-4) hedefler ve aynen PD-1’de olduğu gibi, CTLA-4 de T hücrelerinin saldırısını durdurmak için tümör hücreleri tarafından kullanılır. Ancak, CTLA-4 bağlanması, T hücreleri ile vücuttaki diğer normal hücreler arasında da meydana gelebilirken, PD-1 bağlanma sadece tümör hücreleri tarafından olur. Dolayısı ile CTLA-4’ün aksine, PD-1 doğrudan kanser hücreleri ile etkileşime girer ve bu nedenle PD-1 inhibitörleri daha güçlü ve daha az toksik olma potansiyeline sahiptir.
check-point-inhibitors
Her iki kanser immünoterapisinin (kanser aşısının)  tüm bu iyiliğine karşın, hastaların ancak küçük bir yüzdesinde çalışması bu uygulamaların kötü tarafını oluşturuyor. Örneğin, melanom hastalarının sadece %10’unda ipilimumab etkili olurken, PD-1’a karşı yapılan tedavide bu oran %30’u bulmuş. İşin garip tarafı, bu anti-PD-1 teadvisinin akciğer kanserinde de neredeyse %30 ekili olduğunun görülmesi olmuş.  Fakat, hastaların %10’unda her iki tedavi şekli de ölümcül yan etkiler de göstermişler. Şimdilerde, bu yan etkilerin nasıl ortaya çıktığı ve muhtemel önlemlerin neler olabileceği araştırılıyor.
Kanser kemoterapisi ile kombine kullanıldığında oldukça etkili bir terapi sağlayan inetrlökin-2 (IL-2) gibi, Yervoy da uzun süreli (10 yıl kadar) tedavi sağlayabilir. Ancak bu klinik tedaviler hastaların sadece küçük bir kısmında (yaklaşık % 8’inde) mümkün olabiliyor. Kötü yanı ise, hastaların % 15’lik gibi önemli bir kısmında Yeryov’un normal dokulara da saldırması! Ve hatta bazılarında ölüme sebep olması!!!
Ancak, olum/olumsuzluklara rağmen “kontrol noktası inhibitörlerinin” kanser immünoterapisindeki potansiyeli olacak gibi. Örneğin, bazı araştırmalar bazı kanserlerde tümörü çevreleyen T hücrelerinin devre dışı bırakılmasının nedeni olan bir kontrol noktası proteini PD-1’e (Programlı hücre ölümü yolağı-1) odaklanmaya başlamıştır. CTLA-4’ün aksine PD-1, doğrudan kanser hücreleri ile etkileşime girdiğinden, bunun inhibitörleri daha güçlü ve daha az toksik olma potansiyeline sahiptir ve klinik çalışmalar bunun böyle olduğunu göstermektedir. Önde gelen bir PD-1 inhibitörü Nivolumab olup, ilerleyen melanoması olan kişilerin% 28’inde tümörleri küçülttüğü görülmüştür.  İnsan monoklonal antikor üretimi için genetik modifikasyonları kullanan ve bunun için 2018 Nobel Kimya Ödülü’nü alan Sir Greg Winter antikor gelişimi ve evrimi konusunda çalışmaktadır. Laboratuvarda üretilen bu moleküller, belirli bir hedefe bağlanmak için büyük miktarlarda üretilebilir.  1997 yılında, Rituximab insanlarda kullanımı onaylanan ilk anti-kanser antikor oldu. Bu, giderek yaygınlaşan bir kanser olan Hodgkin olmayan lenfomalı hastalarda sağ-kalımda belirgin bir iyileşme ile sonuçlandı. Bunu, hızlı bir şekilde meme kanseri için Trastuzumab ve daha sonra göreceğimiz gibi kontrol noktası inhibitörleri dahil olmak üzere bir dizi başka monoklonal antikor terapisinin gelişmesi izledi.
Sonuç olarak…
Allison ve Honjo’nun çalışması, kanser immünoterapisinin geniş çapta yayılması için bir kanıt sağladı ve bu alanda yeni bir coşku uyandırdı. Günümüzde, bir dizi yeni kontrol noktası inhibitörü klinik aşamadadır ve birçok farklı ortamda denenmektedir. Bunlar, metastatik hastalık için ve kemoterapi, radyoterapi ve hedefe yönelik ajanlarla kombinasyon halinde adjuvan terapiyi içerir. Antikanser immün tepkisini arttırmanın diğer yöntemleri de araştırılmaktadır. “Adoptif hücre tedavisi” tekniği, Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsünde geliştirilmiştir. Bu teknikte, bir hastanın tümör numunesinden T lenfositleri toplanır. Bu hücreler daha sonra çoğaltılarak hastaya yüksek miktarlarda verilerek inhibe edici bağışıklık mekanizmanın üstesinden gelmesi beklenir.
T-cel-exhaust
Şekil: T hücreleri, yüzey reseptörleri ile peptid antijenleri tanır, bağlanır ve aktif hale gelirler. T hücresi aktivasyonu için iki sinyal gereklidir. Birinci sinyal büyük doku-uyumluluk kompleksi (MHC) tarafından sunulan immünojenik peptid antijeninin heterodimerik (iki farklı alt üniteden oluşan) T hücre reseptörüne (TCR) bağlanması sonucu oluşur. Aynı zamanda ortak uyarım olarak da adlandırılan ikinci sinyal, T hücresinin bağlanması yoluyla iletilir. Aktive edildiğinde, T hücreleri yüzeylerinde sitotoksik T lenfosit antijeni 4 (CTL A4) respetörü ve programlanmış hücre ölümü 1 (PD1) reseptörü gibi reseptörler ifade etmeye başlar. CD80 veya CD86 ile CTLA-4’ün bağlanması uyarımı engeller (sinyal 2) ve T hücresi aktivasyonunun devam etmesini önler. CTLA-4 ile CD80 veya CTLA-4  ile CD86 etkileşiminin engellenmesi lenfoid organlarda T hücrelerinin aktivasyonunu teşvik eder. PD1’in ligandına yani PDL1’e bağlanması, TCR’ın akış aşağı yönünde sinyalini inhibe eder ve böylece birinci sinyal bloke edilir. PDL1, tümörlerde ve tümör çevresinde sıklıkla ifade edilir. Bu nedenle, PD1 hedefli veya PDL1 hedefli antikor terapötikleri, bitkin (tükenmiş) T hücrelerini tümörlere karşı yeniden canlandırabilir.
fig2
Bu yöntemin daha da ileri aşaması, bir hastanın T lenfositlerinin periferik kandan toplanması ve tümöre spesifik hücre yüzeyi belirteçleri (yeni hücre yüzey reseptörleri ilavesi) ile donatılması idi. Bu çeşit T mühendisliğine dyanan tedavi “kimerik antijen reseptörü tedavisi (CAR-T) olarak bilinir. Bu tedaviye ileri evre lenfoma veya lösemili hastalar tam ve kalıcı tepkiler verebilirler. Bununla birlikte, yan etkiler ve tedavi maliyeti en negatif unsurlardır ve ayrıca şu anda bu teknolojinin, yalnızca sınırlı sayıda hematolojik (kan) kansere karşı etkili olduğu kanıtlanmıştır.
Kaynaklar
  • The Killer Within, 24 | NATURE | VOL 508 | 3 APRIL 2014
  • The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitor immunotherapy. NATURE REVIEWS | CANCER volume 19 | MARCH 2019
  • The CAR T Cell Revolution, Cell, 2016
  • Frontiers in Immuno-Oncology 1 and 2. Cell Press Selections 2017
  • The Biochemist, Immunology, February 2019

29 Kasım 2018

Harvard’a Öğrenci Kabulünün Nasıl Çalıştığı Artık Bir Sır Değil!

5842f68fa6515b1e0ad75b22Harvard Üniversitesi bu yıl büyük davalarla boğuşuyor. Sebebi, öğrenci alımlarında yanlı davranıldığının düşünülmesi. Özellikle uzak Asyalı öğrenciler mükemmel skorlara rağmen Harvard’a alınmadıklarını, buna karşın kendilerinde daha düşük notlara sahip beyaz Amerikalılara torpil geçildiğini iddia etmekte ve dolayısı ile öğrencilerin kendileri veya dernekler tarafından Harvard’a davalar açılmaktadır.
Bu davalar sonucu, Harvard’ın savunmasını yapan avukatlar tarafından Harvard’ın sır gibi saklan öğrenci kabul süreci de tabi gün yüzüne çıkmış bulunuyor. Tarihinde ilk defa bu üniversitenin  halk arasında “Coca Cola’nın bilimyen formülü”ne benzetilen öğrenci alım sistemini de bu sayede öğrenmiş bulunuyoruz.
Peki, her yıl kendisine yapılan başvuruların sadece %5’ini (2000 kadar öğrenci) kabul eden Harvard, sınırlı sayıdaki bu öğrenci kontenjanı nasıl dolduruluyor?
1. ADIM: ÖĞRENCİ TEMİNİ
Recruitment
Harvard’ın öğrenci kabul ofisi, birçok lise öğrencisi henüz Koleji (yani üniversiteyi) düşünmeye başlamadan önce, kendi aday adaylarını düşünmeye başlar. Harvard, öğrencilerin College Board ve ACT Inc. tarafından yapılan SAT ve ACT sınav puanlarını bu ilgili test şirketlerinden satın alır. Kabul ve Mali Yardım Dekanı William R. Fitzsimmons, 17 Ekim’deki mahkemede, üniversitenin her yıl “en iyi 100.000’den fazla öğrenci” için bu test skorlarını aldığını ifade etmiş. Başarılı öğrencileri tanımlamak için bu veriler kullanır ve ardından onların email kutuları ve posta kutuları, Harvard’ın ve kampüsünün parlak fotoğrafları, kitapçıklar ve davet mektupları ile doldurulur.
Ardından, kabul memurları ülke genelinde adaylar aramak için yola koyulurlar. Diğer kalburüstü üniversitelerin de bulunduğu yetkilileriyle birlikte her eyalette ve 130 kentte standler kurulur, öğrencilerin okulları ziyaret edilerek bir bir görüşmeler, kabul sürecini açıklamak ve Harvard’ı tanıtmak için sunumlar yapılır. Harvard Koleji özellikle başarılı ancak düşük gelirli ve azınlık öğrencileri ve Amerika’nın daha az kalabalık bölgelerinden gelen lise öğrencilerini hedefler. Harvard’da okuyan öğrenciler, ybu lise öğrencilerini kampüslerindeki yurtlarında bir gece misafir eder ve onlara Harvard yaşamının tadına varmalarını sağlarlar.
Kabul memurları ek olarak Harvard’da bir spor branşında oynamak için yeterli beceriye sahip öğrencileri ararlar. Geçmişte Harvard, başvuranların akademik yeteneklerini 1 ila 6 arasında bir ölçekte sıraladı; 4 puan alan sporcular, normal başvuranlara göre aynı puana sahip olmayan sporculardan Kolej’e üyelik kazanma olasılığının 1.000 kat daha fazladır.
ADIM 2: MEZUNLARLA RÖPORTAJ
Interview
Öğrenci seçim bittiğinde, başvuranların mülakatlarına geçilir. Her Harvard adayı test puanları, transkriptler ve kişisel denemelerle dolu bir online başvuru sunmasından sonra, öğrencilerin büyük çoğunluğu değerlendirmede görevlendirilmiş 15.000’den fazla Harvard Koleji mezununun önüne çıkma ve mülakat zamanı gelmiş demektir. Her bir mezun, yaklaşık 60 dakika geçirdikleri lise öğrencisinin artılarını ve eksilerini değerlendiren bir rapor hazırlar.
Görüşme sırasında bazı konular tabu gibidir. Mezunlar, adaylarla “siyasi ve kişisel meselelerle ilgili uzun süreli tartışmalardan kaçınırlar” ve “başvuranların başka nerede başvurduklarını” sormazlar. Görüşmeciler cevaplanması kolay sorularla başlar ve “motivasyon, bağlılık, seviye ve katkının niteliğini” ortaya çıkarmaya yönelik bir araştırma hattına yavaş yavaş geçerler. Harvard tarafından önerilen bir soru mesela, başvuru sahiplerinden “okul topluluğunu” tanımlamaları ve hangi sınıflardan hoşlandıkları ve hoşlanmadıkları hakkında konuşmaları olabilir. Başka bir soru şu şekilde olabilir: “Favori kitabın var mı? Ya da son zamanlarda hangi kitabı okudunuz? Online okumayı tercih ediyor musunuz? Düzenli olarak hangi blogları veya siteleri okuyorsunuz? ”Belgede ayrıca mezunların konuşma boyunca değerlendiricilere sorduğu sorular da yer alır. Ankete göre, görüşmeciler adayın “potansiyel”, “maksimum büyüme” ve “yön” ünü düşünürken, aynı zamanda öğrencinin entelektüel ve kişisel “kapasitesini” göz önünde bulundururlar.
Görüşmeciler adayların hayatlarının daha geniş anlamda tahmin etmeye çalışırlar. “Adayın henüz bir yönü var mı? Varsa ne? Değilse, birçok şeyi mi araştırıyor? Yoksa sadece her şeyin ona gelmesini mi bekliyor? ” “Aday bir yıl, beş yıl, yirmi beş yıl içinde nerede olacak? Bir yere bir şekilde katkıda bulunacak mı? ” Mülakattan sonra, mezunlar, görüşmecilerin güçlü yönlerini ve eksikliklerini ayrıntılarıyla gösteren kısa bir açıklama yazarlar. Görüşmeciler, gelecek vaat eden adayların kampüse yapabileceği “özel katkı” ve Harvard eğitiminden nasıl yararlanacaklarını özetler.  Görüşmeciler ayrıca, adaylara kişisel, müfredat dışı, akademik ve genel başarıları için sayısal puanlar verirler. Mülakatı yapan mezunların, mülakat sonuçlarını aldıktan sonraki iki hafta içinde raporlarını vermeleri beklenir.
3. ADIM: HARVARD BAŞVURULARI OKUR
First Reader
Dünyanın dört bir yanındaki öğrenciler, mezunlarla yapacakları görüşmeleri için endişe içinde hazırlanırken, Cambridge’deki kabul memurları, on binlerce uygulamayı gözden geçirmeye başlarlar. Harvard her kabul memuruna bir coğrafi bölge verirve o bölgede yaşayan tüm öğrencilerden başvurularını okumalarını ister. Okuyucu, Harvard’ın dikte ettiği bir dizi veri noktasını kaydeder ve herhangi bir eksik materyali not eder. İlk okuyucular, başvuru sahiplerinin mali yardım almaya hak kazanma olasılığını belirleyen etiketleri ve puanları da doğrularlar. Kolej öğrencilerinin yaklaşık yüzde 60’ı ihtiyaçlara dayalı burs alır ve yüzde 20’si öğrenim ücretine karşılık hiçbir şey ödemez.
İlk değerlendiriciler, adayların akademik başarıları, müfredat dışı başarıları, atletik beklentileri, kişisel nitelikleri ile ilgili tavsiyelerde bulunurlar. Aynı zamanda lise öğrencilerinin “ulusal veya uluslararası düzeyde akademik yarışmalarda tanınırlıkları” da yardımcı onların potansiyel aday olarak değerlendirilmelerinde yardımcı olur. 
Öğretmenler ve rehberlik danışmanları tarafından kaleme alınan tavsiye mektupları da önemlidir. Adayın dosyası belli bir akademik veya sanatsal çalışmayı içeriyorsa Harvard profesörleri bu bölümleri gözden geçirirler.
4. ADIM: KOMİTELER OYLAMA YAPAR
Okuma ve sıralamadan sonra, dosyalar iki Kabul Bürosu komitesinden önüne gelir. Her bir komitenin çoğunluğu, herhangi bir başvuru sahibinin Harvard’da bir yer kazanması için “evet” oyu vermelidir. Tüm başvuruları inceleyen ilk komite kabul memurları, fakülte değerlendiricileri ve başkan olarak hizmet veren beş ile sekiz kişiden oluşan daha küçük bir alt komitedir. Bu komitelerin her biri belirli bir coğrafi bölgeden gelen başvuru sahiplerini değerlendirir.
Alt komitelerin adayları incelerken tartışmaları oldukça uzun olabilir. Alt komiteler, sonbahar ve kış boyunca çalışır ve karar süreci için şubat ayının sonlarında toplanmaya başlarlar.
Full Committee Vote
Alt komite, 40 kişiden oluşan kabul komitesine hangi başvuru adaylarının sunulacağını belirler. Komite, her başvuruyu en az bir kez inceler ve basit oy çoğunluğu kuralına uyulan bir oylama yapılır. Ancak komite kararsız kalabilir ve çoğunlukla kararını değiştirebilir, adayı yeniden gözden geçirir ve bazen de sınırda kalan adayları kabul etme ya da reddetme kararlarını geri çevirir.
5. ADIM: NİHAİ KARAR
Acceptance
Aralık ayı ortalarında Harvard, erken başvuruların akıbetini belirlemiş olur. Mart ayı sonlarında ise aynı uygulama normal başvurular için yapılır.
Tüm bunlardan sonra, adayların yapabilecekleri tek şey, kendilerine kararı bildiren e-postaların gelmesini heyecanla beklemek olacaktır.
Kaynak: Amerikanın en uzun süreli üniversite gazetesi de olan Harvard Kolejinin günlük çokan gazatesi The Harvard Crimson gazatesinden kısaltılarak…..

4 Ekim 2018

2018 Nobel Kimya Ödülü

4d09f-nobel_prize Bu yılın, yani 2018 Nobel Kimyada Ödülü Frances H Arnold'a (California Teknoloji Enstitüsü, ABD) “Enzimlerin yönlendirilmiş evrimi ”  için, George P Smith (Missouri, ABD) ile Sir Gregory P Winter'a (MRC Laboratuvarı, İngiltere) “Peptitlerin ve antikorların faj gösterimi” konusundaki öncü çalışmaları için verildi.
Adsız.png
Bu yılki ödüle birçok otorite şu zölerle yer verdi: "evrimin devrimi", "Darwin test tüpünde", "evrimin gücünü kullanmak", "evrimin hasadı", vs. 
Binlerce yıldır insanoğlu yararlı özelliklere sahip hayvanr ve bitkileri elde etmek için seçici üretmeyi kullandı. Evrim teorisini doğal seleksiyonla birleştiren Charles Darwin, genetik mutasyonun, çevreye göre seçiliminin ve kazananların devamının nasıl sağlayabileceği konusunda fikirler ileri sürdü.

İnsanlar, Darwinist evrim konseptini binlerce yıldır selektif ıslahla kullanagelmektedir. Bu yılın Nobel Kimya Ödülü konusunu teşkil eden "yönlendirilmiş evrim" aynı prensibe dayanmaktadır. Ancak, darvinin kaba gözlemlerine dayanan fikirleri laboratur tüpünde moleküler seviyede araştırılmış ve proteinler (enim ve antikorlar) selektif evrime tabi tutularak, istenen özllikler sahip enzim ve antikorlar dizayn edilmiştir.

Tabi bunun için ancak 1970'lerde ortaya çıkan genetik mühendisliği teknolojilerinin beklenmesi gerekiyordu. Bu yılın Nobel Kimya Ödülünü kazanan üç araştırmacı genetik mühendisliği teknikleri ve antikorları kullanarak "yönlendirilmiş evrim"le çok daha etkili enzim ve yeni antikorlar ürettiler. Diğer bir deyimle, bu yılın Nobel Kimya Ödülünü kazanan bilim insanları antikorları, biyoyakıtları, ilaçları ve diğer önemli biyolojik molekülleri oluşturmak için "laboratuvarda evrimsel teknikleri" kullandılar.

İşin biraz tarihçesine gidersek...

1993 yılında Arnold, “reaksiyonlarını hızlandıran moleküller olan enzimleri yönlendirilmiş evrim” adı verilen bir teknikle sentezleyen ilk kişi oldu. Suyun dışındaki birçok değişik ortamda da kataliz yapan enzimleri üretmesinin yanında, Arnold'un Caltech'teki çalışması sentetik "feromonlar"ı ortaya çıkardı. Feromonlar koku molekülleri olup, kimyasal sinyallerle hem böcekleri üründen uzaklaştırabilir hem de birer böcekleri çekebilir.
Bir feromon, salgılandığında aynı türün üyelerinde sosyal bir cevabı tetikleyen kimyasal bir faktördür. Feromonlar, hormonlar gibi davranabilen kimyasallardır. Alarm feromonları, besin izleri feromonları, seks feromonları, davranışları ve fizyolojiyi etkileyen pek çok feromon vardır. Feromonlar, tek hücreli prokaryotlardan karmaşık çok hücreli ökaryotlara kadar birçok organizma tarafından kullanılır.
Dokx5EIX0AAQUzn
Frances Arnold kimyasal tepkimeleri katalize eden proteinler olan enzimlerin ilk yönelimli evrimini gerçekleştirdi. Yönlendirilmiş evrimle üretilen enzimler, biyoyakıtlardan ilaca kadar birçok şeyi üretmek için kullanılır.

1985'te Smith, bakterileri enfekte eden bir bakteriyofaj olarak bilinen bir çeşit virüse dayanarak "faj gösterimi" adı verilen bir yöntem geliştirdi. Bu virüsler, bir protein kapsülü ile sarılı genetik materyal (DNA) içerirler. Smith genetik mühendislikle fajların genomuna sokulmuş bir genin ifade edilip virüs kapsülüne yerleşebileceğini göstderdi Dolayısı ile "faj gösterimi" terimi (İng. phage display) buradan gelmektedir.  

Dokx_NwXkAAahiO
George Smith, bakterileri enfekte eden bir bakteriyofajın yeni proteinleri evrimleştirmek için kullanılabileceği "faj gösterimi" olarak bilinen bir yöntem geliştirdi.

"Faj gösterimi" tekniği ile ilaç üretim atılımı 1990 yılında geldi. Gregory Winter ve arkadaşları, bir bakteriyofaj üzerinde (kapsülünde) tamamen işlevsel bir antikor geliştirdiklerini bildirdiler.

Antikorlar, bağışıklık hücrelerimizin diğer hücreleri tanımak için kullandıkları moleküllerdir. Antikorlar da esasen birer proteindir, dolayısı ile genler tarafından ifade edilrler. Winter, "faj gösterim" tekniğini kullanark elde edilen antikorlar bugün toksinleri nötralize etmek, metastatik kanser, iltihaplı bağırsak hastalıkları ve diğer otoimmün hastalıkları tedavi etmek için kullanılmaktadır.

2002 yılında, Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), romatoid artrit tedavisi olarak satılan ilk insan-antikor bazlı ilaç olan adalimumab'ı (Humira) onayladı. 

Bu ilaç sedef ve inflamatuar barsak hastalıklarının tedavisinde de kullanılmaktadır. İlaç 2017 yılında dünyanın en çok satan ilacı oldu: 18.4 milyar dolarlık gelir.

DokyElyXUAE8gmI
Sir Gregory Winter, yeni ilaç üretmek için faj gösterimini kullandı. Bugün faj gösterimi ile, toksinleri nötralize edebilen, otoimmün hastalıkları önleyebilen ve metastatik kanseri tedavi eden antikorlar üretilmiştir. 

Bu yılki Nobel Kimya Ödülü, 1901'den beri verilen 110. ödül oldu ve 178 kişi bu ödülü kazandı. Ancak,  aşagıda Başkan Obama ile gördüğünüz Frances Arnold bu ödülü kazanan beşinci kadın. Eh... Erkek egemen bir dünyada yaşıyoruz! President Barack Obama awards the National Medal of Technology and Innovation to Frances H. Arnold in a ceremony at the White House on February 1, 2013. Başkan Barack Obama, 1 Şubat 2013'te Beyaz Saray'da düzenlenen bir törenle Ulusal Teknoloji ve Yenilik Madalyası'nı Frances H. Arnold'a verdi. 

25 Temmuz 2018

Bilimin Bilmediği Basit Görünen Şeyler: Huntington hastalığı!

huntington-neurons
Huntington hastalığı, kontrol edilemeyen hareketlere, duygusal rahatsızlıklara ve zihinsel yeteneklerin kaybına neden olan nörodejeneratif (sinir hasarı) bir hastalıktır. Avrupalılarda 100 binde 3 ile 5 kişide bulunur. Asya ve Afrikalılarda ise hemen hemen rastlanmaz.
İlk bakışta Huntington hastalığının biyolojisi basit görünür. Bunun nedeni, hastalığın 4. kromozom üzerindeki bir gendeki mutasyondan kaynaklanması. Yani hastalık tek gendeki bozuklukla geçiyor ve bu durum neredeyse 150 yıldır biliniyor.
Antisens oligonükleotid susturucların ve CRISPRCas gibi gen düzeltme teknolojilerinin olduğu günümüzde hastalığa çare kolay bir iş gibi görünüyor: protein ifadesini durdur veya mutasyonu düzelt, hastalığı önle…
Ancak kazın ayağı öyle değil. Hastalığının altında yatan moleküler ve hücresel süreçlerin temel özellikleri bir sır olarak kalmaya devam ediyor. Yani, bu genetik bozukluğa sahip insanların hücrelerinde neyin yanlış gittiği hala bilinmiyor.  Huntington’a sebep olan gen anne veya babamızda varsa, bizim bu hastalıktan etkilenme şansımız (daha doğrusu şanssızlığımız) % 50.
GHR_Inheritance_Images
Bu kadar tek düze görünen bir hastalık için bile ufukta bir tedavi görünmüyor.
Neden mi?
Hastalığa neden olan mutasyonlar iyi anlaşılmış olmasına rağmen, mutant genin ifade ettiği proteinin hücreleri (özellikle de sinir hücrelerini) nasıl harap ettiği bilinmiyor. Hastalığın sebebinin genin bir ucundaki 40 kadar CAG tekrarından kaynaklandığı düşünülüyor. CAG, DNA’mızın 4 harfinden üçü (dördüncü harf ise T). DNA’nın bu kimyasal yapısı ile ilgili yazımı burada okuyabilirsiniz.
Huntington geni HTT olarak bilinir ve bu genin ifade ettiği proteinin ismi ise “huntingtin”.  HTT tarafından kodlanan huntingtin’in işlevi tam olarak anlaşılamamıştır. Genin ucunda bir sürü CAG tekrarı bulunur ve bu tekrarların proteinin doğal işlevinde rolleri var. Yani hepimizin HTT geninin ucunda bu CAG tekrarları var. Problem ise bu tekrarların belli eşik seviyesini aştığında ortaya çıkıyor. Örneğin bu CAG tekrarlarının sayısı 35 veya altı ise problem yok. Ancak, 36-39 arasında ise bu hastalığa yakalanma riski var. CAG sayısı 40 ve üstü ise bu hasatlığa yakalanma riskimiz oldukça yüksek oluyor.
gene-mutation-that-causes-huntington-disease
CAG bir triplet kodondur. Genetik kodda (yani bilgininin DNA’dan proteine akışında) bu dizi glutamin amino asitini kodlar. Diğer bir deyimle, HTT geninin ucundaki 40 CAG kodonu, huntingtinin protininin ucunda 40 glutamin anlamına gelir. Bu durum birçok protein için anormal bir durum. Ancak, normal humtingtin proteininin hücrede bir seri görevinin olduğu ve bu glutamin zincirinin gerekli olduğu bilinse de, zincirin işlevi ve CAG tekrarlarının varlığının nedeni henüz bilinmemektedir. Problem bu zincirin uzunluğunda. Poliglutamin adı verilen bu zincirdeki glutamin sayısı belli sayının üzerine çıkarsa Huntington ortaya çıkıyor. Bu sayı ise 40 ve üstü.
Ancak  huntingtin proteini doğumdan önce sinir sisteminin gelişimi için gereklidir ve araştırmalar CAG tekrarlarının omurgalı beyninin karmaşıklığının gelişimine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
On kadar kalıtsal hastalığın CAG tekrarlarından kaynaklandığı bilinmektedir (örn. Beyincik eşgüdüm bozukluğu olan serebellar ataksi). Böyle farklı üçlü tekrarların sayısından kaynaklanan bir seri hastalık daha bulunmaktadır.
Huntingtin proteininin hücredeki işlevi pek anlaşılmış değildir. Bu proteinin hücrelerde birden fazla role sahip olabileceği düşünülmektedir. En çok beyinde ifade edilmesine rağmen, hemen tüm vücutta bulunur ve 100’den fazla proteinle etkileştiği gösterilmiştir.
index-network.png
Bazı çalışmalar, huntingtin proteininin hücre boyunca diğer proteinleri taşımasına yardımcı olduğunu göstermektedir. Diğer bulgular, bu proteinin transkripsiyonda (DNA’dan RNA yapımı) rol oynayabileceği yönündedir. Ayrıca, bu proteinin diğer proteinlerin uygun şekilde katlanmasına veya bir araya gelip kompleksler oluşturmasına yardımcı olabileceği düşünülmektedir.
Glutamin zincirlerinin yapışkan olma eğiliminde olduklarını bilinmektedir.  Böyle çok fazla glutamin içeren huntingtin, diğer moleküllere normalden çok daha güçlü yapışabilir ve onları taşıyacağına, hücre içerisindeki hareketini yavaşlatabilir ve böylece inaktif protein çökeltilerine (agregat) sebep olabilir. Benzer çökelmeler Alzheimer, Parkinson hastalığı ve amiyotrofik lateral skleroz gibi diğer nörodejeneratif koşullarda da göze çarpmaktadır. Bu durum ayrıca spinoserebellar ataksi dahil olmak üzere genişletilmiş CAG tekrarlarının neden olduğu bilinen tüm hastalıklarda da ortaya çıkar.
Huntingtin sadece diğer proteinleri çöktürmekle kalmaz ve protein kendisi de hücre içinde uygun şekilde taşınmaz ve hücrede bir seri metabolik işlev kaybına sebep olup Huntington hastalığının yavaş yavaş ortaya çıkmasına sebep olabilir.
Kısaca, bu kadar basit bir hastalığın bile hücresel ve moleküler temellerini anlayıp ona göre tedaviler geliştirimekten henüz çok uzağız.
Huntington hastaları neden kansere yakalanmıyor? 
Konumuzla ilgizi olmasa da, bu da ilginç bir durum. Bir hastalık başka önemli bir hastalığı belki de önlüyor ve byradan yola çıkarak Huntingtona başka bir yönden de yaklaşılabilir: Huntington hastalığı olan hastalar genel popülasyona göre% 80 daha az kansere yakalanıyor.
Normal hücrelerde etkisini Huntington hastalığı olarak ortaya koyan huntingtin proteininin kanser hücrelerine karşı da zehirli bir etki gösterdiği ortaya konmuş bulunuyor.
Yukarıda da değindiğimiz gibi Huntington, her hücrede mevcut olan tek bir gende tekrarlanan DNA ve dolayısı ile RNA dizilerinin bir çeşit bolluğundan kaynaklanıyor. Hastalığa neden olan bu defektin tümör hücrelerine de oldukça toksik olduğu belirlenmiştir.
Bu tekrarlayan CAG (RNA üzerinde GUC) diziler küçük müdahaleci RNA’lar olarak adlandırılır ve hücrede hayatta kalmak için kritik olan genlerini susturur (RNA interference). Beyindeki sinir hücreleri, bu hücre ölümüne karşı savunmasızdır (dolayısı ile Huntington), ancak kanser hücreleri daha da hassas görünmektedir. Yani, uçlarında bu tripletleri taşıyan RNA transkriptleri tümör hücrelerine karşı süper birer katil gibi davranırlar.
Sadece deney hayvanları üzerinde gösterilen bu durumun insan kanser terapi veya tedavilerinde kullanımı olup olmayacağı ise henüz belli değil.
Kaynak