Bilim insanları SARS-CoV-2'nin nasıl çalıştığını, nereden geldiğini ve bundan sonra ne yapabileceğini anlamak için bulmacanın parçalarını bir araya getirmeye çalışıyorlar. Ancak COVID-19'un kaynağı hakkında acil cevaplar bekleyen sorular var.
Çeviri: Sevim Gürbüz (İnönü Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Yüksek Lisans Öğrencisi), Düzeltme: Hikmet Geçkil (İnönü Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Öğretim Üyesi)
Koronavirüslerin patojenleri arasındaki bağlantı 1960'lara kadar gizli kaldı. Daha sonra araştırmacılar, insanlarda yaygın soğuk algınlığına neden olan taç benzeri yapılara sahip iki virüs izole etti. İlk kez hasta hayvanlarda tanımlanan bu virüsler, dikenli protein (Spike) ile süslenmiş benzer bir yapıya sahipti. Elektron mikroskopları altında, bu virüsler güneşin koronasına benziyordu ve bu da 1968'de araştırmacıları bu grup için “koronavirüs” terimini ortaya atmasına sebep oldu.
Bunlar dinamik bir katil virüsler ailesiydi: köpek koronavirüsleri kedilere zarar verebiliyor, kedi koronavirüsü domuz bağırsaklarını tahrip edebiliyordu. Araştırmacılar, bu virüslerin insanlarda sadece hafif semptomlara neden olduğunu düşündüler. Ta ki 2003 yılında şiddetli akut solunum sendromunun (SARS) patlak verene kadar. SARS salgını, bu çok yönlü virüslerin insanları ne kadar kolay öldürebileceğini ortaya koydu.
COVID-19 pandemik dalgası tsunamiye dönüşüp ölenlerin sayısı arttıkça, araştırmacılar SARS-CoV-2 adlı bu yeni koronavirüsün biyolojisi hakkında mümkün olduğunca bir şeyler öğrenmeye çabalıyorlar. Katilin profili ortaya çıkarken, bilim insanları bu virüsü insana bulaşabilen diğer koronavirüslerden çok daha ölümcül hale getiren bir dizi adaptasyon geliştirdiğini öğrendiler. Yakın akrabalarının aksine, SARS-CoV-2 insan hücrelerine birden fazla noktadan kolayca saldırabiliyordu. Bununla birlikte virüsün ana hedefleri akciğerler ve boğazdı. Vücudun içine girdikten sonra, virüs tehlikeli moleküllerin çeşitli bir cephaneliğini kullanıyordu. Ve genetik kanıtlar, bu virüsün doğada muhtemelen on yıllardır saklandığını gösteriyordu.
Ancak bu virüs hakkında çok önemli bilinmeyenler var: Tam olarak nasıl öldürüyor? Daha mı ölümcül bir şeye dönüşecek, yoksa geçireceği değişikliklerle (mutasyon) zayıflayacak mı? Bir sonraki salgın hakkında bize hangi ipuçlarını verebilir?
Koronavirüsler, insanları enfekte eden diğer virüslerden daha büyük. Çapları yaklaşık 125 nanometre olan ve yeni ortaya çıkan hastalıkların çoğunu oluşturan bu virüsler, çoğaltmak (kendini kopyalamak) için RNA'yı kullanırlar. Koronavirüsler gerçekten de sahip oldukları büyük RNA genomları ile öne çıkmaktadırlar. 30,000 genetik harfe (baz nükleotid) ile koronavirüsler tüm RNA virüslerinin en büyük genomlarına sahiptir. Genomları HIV ve Hepatit C 'den 3 kat, grip virüsünden ise 2 kat daha büyüktür.
Koronavirüsler aynı zamanda genomik bir düzeltme (edit etme) mekanizmasına sahip birkaç RNA virüsünden biridir. Bunun anlamı, virüs kendisini zayıflatabilecek mutasyonları (değişmeleri) düzeltir ve böylece bu mutasyonların onu zayıflatmasına izin vermez. Bu yetenekleri sayesinde, Hepatit C virüslerini engelleyebilen “ribavirin” gibi yaygın antiviral ilaçlar SARS-CoV-2'a karşı bir etki göstermezler. Çünkü, çoğu antiviral ilaç mutasyonları indükleyerek virüsleri zayıflatır. Ancak koronavirüsler, bu düzeltici değişiklikleri fark edebilir ve düzeletebilir. Grip virüsleri, koronavirüslerden üç kata daha sık mutasyona uğrar. Bu da grip virüsünün hızlı bir şekilde evrimleşmesini sağlar ve her yıl bu virüslere karşı yeni aşılar geliştirmek zorunda kalırız. Ancak koronavirüslerin, kendilerine ölümcül bir dinamizm veren özel bir numarası vardır; sıklıkla RNA'larının parçalarını diğer koronavirüslerle değiştirerek yeniden birleştirirler ve hibrit koronavirüsler ortaya çıkar.
İki uzak koronavirüs akrabası aynı hücreye ulaştığında, rekombinasyonla yeni hücre tiplerini enfekte eden ve diğer insan dahil hayvan türlere geçebilen versiyonlara dönüşebilirler.
Rekombinasyon yani parça değişimi, insanları enfekte ettiği bilinen 61 farklı virüs taşıyan yarasalarda sıklıkla görülen bir olaydır. Çoğu durumda, virüsler yarasalara zarar vermez ve neden zarar vermediği hakkında çeşitli teoriler vardır. Virüs bulaşmış yarasa hücreleri, kendilerini öldürmeyen ve hücrede virüsleri barındırmayı mümkün kılan bir sinyal yayarlar.
İlk koronavirüsün ortaya çıkışına ilişkin tahminler, 10,000 yıl ile 300 milyon yıl öncesine kadar dayanan geniş bir zaman dilimini düşündürmektedir. Bilim insanları, insanları enfekte eden düzinelerce koronavirüsten yedi tanesini iyi bilmektedir. Bunlardan, yaygın şekilde soğuk algınlığına neden olan ikisi (OC43 ve HKU1) kemirgenlerden ve ikisi (229E ve NL63) yarasalardan geldi. Şiddetli solunum yetmezliği hastalıklarına neden olan diğer üç virüs olan SARS-CoV (SARS nedeni), Orta Doğu solunum sendromu MERS-CoV ve şu an COVID-19’a sebep olan SARS-CoV-2 yarasalardan geldi. Ancak bilim insanları, virüsün doğrudan yarasa ile değil yarasalar tarafından enfekte olan aracı bir hayvanla insana geçiş yaptığını düşünüyorlar. Bu aracının, Çin'deki canlı hayvan pazarlarında satılan misk kedileri ya da pangolinler (karıca yiyen) olduğu düşünülmektedir.
SARS-CoV-2'nin kökeni hala açık bir sorudur. Araştırmacılar, virüsün genetik materyalinin %96'sını, Çin'in Yunnan'da bir mağarada bulunan yarasadaki virüsle benzer olduğunu söylüyor. Ama burada çok önemli bir fark var. Koronavirüslerin başak (Spike) proteinleri, insan hücrelerine girmesindeki başarısının merkezi olan reseptör bağlanma alanı adı verilen bir bölgeye sahip olmaları. SARS-CoV-2’nin hücreye bağlanma bölgeleri, onun insanları enfekte etmesinde önemlidir ve bu bölgeler Yunnan’da ki yarasa virüsünden önemli ölçüde farklıdır.
Bilinen insan koronavirüsleri birçok hücre tipini enfekte edebilse de, hepsi esas olarak solunum yolu enfeksiyonlarına neden olur. Aradaki fark, yaygın soğuk algınlığına neden olanlar üst solunum yolunda kalırken, MERS-CoV ve SARS-CoV orada tutunmakta zorluk çeker ve aşağıya inerek akciğerlerdeki hücreleri enfekte ederler. Yeni koronavirüs olan SARS-CoV-2 ise ne yazık ki her ikisini başarılı bir şekilde yapabilir. Uani, SARS-CoV-2 hem soğuk algınlığı koronavirüslerinin bulaşıcılık kapasitesine hem de MERS-CoV ve SARS-CoV koronavirüslerinin ölümcüllüğüne sahiptir.
Bir komşunun öksürüğü yolunuza on virüs gönderirse, bunlar boğazınızda bir enfeksiyon başlatabilir. Ancak, oradaki hücrelerde bulunan saç benzeri kirpikler işlerini yapar ve istilacıları temizler. Fakat komşunuz size daha yakınsa ve öksürüğü ile size doğru 100 virüs gönderirse bu virüslerden bazılarının akciğerlere gitme şansı yüksektir.
Bu durum, COVID-19'lu kişilerin neden bu kadar farklı hastalık seviyesine sahip olduklarını açıklayabilir. Virüs boğazda veya burunda başlayabilir, öksürük üreterek tat alma ve koku duyunuzu bozabilir ve sonra orada bitebilir. Ya da akciğerlere inebilir ve bu organı zayıflatabilir. Virüslerin hücreden hücreye taşınarak mı yoksa bir şekilde akciğerlere yıkanıp mı geldikleri bilinmemektedir.
Enfekte kişilerin çoğu, virüse bağlanan ve onarlı nötralize (etkisiz kılan) ve böylece hücreye girmesini engelleyen antikorlar oluşturur. Ama bazı insanların bağışıklık sistemi böyle mükemmel çalışmıyor. Bu yüzden bazıları hafif semptomlarla bir hafta içinde iyileşirken, diğerleri gittikçe kötüleşen akciğer hastalığına yakalanır. Ancak virüs bazen boğaz hücrelerini atlayabilir ve doğrudan akciğerlere girebilir. Bu da, bu kişilerin öksürük veya ateş gibi olağan hafif semptomlar göstermeden, doğrudan pnömoni (zatürre) olmalarına yol açabilir. Bu iki durum, SARS-CoV-2'nin normal soğuk algınlığı koronavirüslerinin bulaşıcılığını, MERS-CoV ve SARS-CoV'nin ölümcüllüğü anlamına geliyor. Yani diğer bir deyimle bu yeni koronavirüs, talihsiz ve tehlikeli bir birleşimidir.
Virüsün üst solunum yollarında enfekte etme ve aktif olarak çoğalma yeteneği sürpriz bir şeydi. Çünkü yakın genetik akrabası olan SARS-CoV bu yeteneğe sahip değil. SARS-CoV-2 ise semptomlar başlamadan önce bile viral partiküllerini boğazdan tükürüğe salabilir bu da kişiden kişiye kolayca geçebilmesi anlamına gelir.
Birçok şey bilinmese de, SARS-CoV-2 akciğerlere indiğinde yaptığı şey, solunum virüslerinin yaptıklarına benzer. SARS-CoV, influenza (grip virüsü) gibi davranarak akciğerlerdeki oksijeni kan dolaşımına veren alveolleri ve minik keseleri enfekte eder. Bu keseleri kan damarlarından ayıran hücresel bariyer, damarlardan gelen sıvının sızıp oksijenin kana ulaşmasını engeller. Beyaz kan hücreleri de dahil olmak üzere diğer hücreler harekete geçer ve hava yolunu daha da tıkarlar. Güçlü bir bağışıklık tepkisi bazı hastalarda tüm bunları temizlerken, bağışıklık sisteminin aşırı reaksiyonu beraberinde doku hasarını getirip durumu kötüleştirebilir. Yangı (enflamasyon, iltihap) ve doku hasarı çok şiddetli ise, akciğerler asla iyileşmez ve kişi ya ölür veya akciğerlerinde kalıcı hasar oluşur.
SARS-CoV’un verdiği hasar, MERS-CoV ve hayvan koronavirüslerinde olduğu gibi akciğerlerde durmaz. SARS-CoV-2 enfeksiyonu, “sitokin fırtınası” olarak bilinen aşırı bir bağışıklık tepkisini tetikleyebilir ve bu da çoklu organ yetmezliğine ve ölüme bile yol açabilir. Virüs ayrıca bağırsakları, kalbi, kanı, spermi (MERS-CoV gibi), gözü ve muhtemelen beyni enfekte edebilir. COVID-19'lu kişilerde görülen böbrek, karaciğer ve dalak hasarı, virüsün kanda taşınabileceğini, çeşitli organları veya dokuları enfekte edebileceğini düşündürmektedir.
Boğaz veya akciğerleri enfekte eden SARS-CoV-2, başak (Spike) proteinlerini kullanarak, konakçı hücrelerin koruyucu zarını bozar. İlk olarak, proteinin reseptör bağlanma bölgesi ya da bölgeleri, konakçı hücrenin yüzeyinde bulunan ACE-2 adlı bir reseptöre kilitlenir. ACE-2, tüm organları besleyen atar ve toplardamarların iç kısmını döşeyen hücrelerin yüzeyinde ifade olur. Fakat bu reseptör özellikle alveollerde ve ince bağırsakları kaplayan hücreler üzerinde daha yoğundur.
Virüsün hücreye giriş mekanizması kesin bilinmemekle beraber, kanıtlar virüsün kendisini Spike (başak) proteini ile hücrenin ACE-2 reseptörüne bağladıktan sonra, hücrenin proteaz denen özel bir veya birkaç enzimi ile başak proteinini kestiği ve onun füzyon (kaynaşma) peptidlerini açığa çıkardığını göstermektedir. Konakçı hücrenin zarını ayıran bu küçük amino asit zincirleri virüsün zarının hücre zarı ile birleşmesini sağlar. İstilacının, yani virüsün genetik materyali (RNA) hücrenin içine girdiğinde, virüs yeni viral partiküller üretmek için konağın moleküler mekanizmasına komuta eder. Sonra oluşan yeni virüsler (virionlar), hücreden çıkıp diğer hücrelere veya solunumla diğer insanlara bulaşır.
Hücrelerimize girmek için, SARS-CoV-2 kendini benzersiz bir şekilde donatmıştır. Hem SARS-CoV hem de SARS-CoV-2, ACE-2 reseptörü ile hücreye bağlanır, ancak SARS-CoV-2'nin reseptör bağlanma bölgesi veya bölgeleri özellikle hücre reseptörüne tam oturur. Yeni koronavirüsün yani SARS-CoV-2’nin ACE-2'ye bağlama olasılığı SARS-CoV'dan 10-20 kat daha fazladır. Daha da rahatsız edici olan durum ise, SARS-COV-2'nin viral başak (Spike) proteinini ayırıp aktif hale getirmek için bizim “Furin” enzimimizi kullanıyor olmasıdır. Araştırmacılar, bu durumun endişe verici olduğunu söylüyorlar çünkü Furin vücudumuzda değişik doku ve organlarda ve solunum sistemimizi yapan hücrelerde bol miktarda bulunur. Furin aynı zamanda HIV, Influenza (grip), kızıl humma (Dengue), Ebola dahil olmak üzere diğer tehlikeli virüslerin de hücrelerimize girmek için kullandığı bir proteinimizdir. Halbuki SARS hastalığına sebep olan SARS-CoV tarafından kullanılan protein moleküllerimiz hücrede çok daha az bulunur ve o kadar etkili de değillerdir.
Bilim insanları, işe Furin’in katılmasının SARS-CoV-2'nin neden hücreden hücreye, kişiden kişiye ve muhtemelen hayvandan insana geçişte bu kadar iyi olduğunu açıklayabileceğini söylüyorlar. Bu durumun, SARS-CoV-2'nin, SARS-CoV'a nazaran akciğerlere derinlemesine dalma şansını 100-1000 kat daha arttırdığı tahmin ediliyor.
Bu konudaki belirsizlik ise Furin tarafından kesilen bu belirli bölünme bölgelerinin genetik talimatlarının nasıl bu virüste bir araya geldiğidir. Virüs muhtemelen onları rekombinasyonla (parça değişimi) kazanmış olsa da bu özel inşa durumuna, bu türdeki diğer koronavirüslerde daha önce rastlanılmamıştır. Virüsün kökenini saptamak, hangi hayvanın bu virüsün insanlara ulaşmasında virüs tarafından sıçrama tahtası olarak kullanıldığının bulmacanın çözümünün son parçası olabilir.
Koronavirüs 2019 hastalık (COVID-19) pandemisi hızla yayılıyor. SARS-CoV-2, bir koronavirüs olarak tanımlansa da bu yeni virüs hakkındaki bilgimiz çok sınırlı. Virüsün yüksek enfektivitesi, etkili antiviral ve aşıların eksikliği ve potansiyel olarak büyük asemptomatik (belirti vermeyen) popülasyonlar, COVİD-19'un yönetimini son derece zor hale getirmiştir.
SARS-CoV-2, β-koronavirüs ailesine aittir ve genom dizilemesine göre bilinen SARS-CoV’a %79, MERS-CoV’a ise %50 kadar benzemektedir. SARS-CoV ile aynı olan SARS-CoV-2, vasküler endotel, solunum epiteli, alveolar monositler ve makrofajlarda geniş olarak ifade edilen bir ana reseptör olan “anjiyotensin dönüştürücü enzim 2'yi (ACE-2)” kullanır.
Ana bulaşma ya da bulaştırma yolu, virüse doğrudan veya dolaylı olarak solunum yolları ile maruz kalmaktır. SARS-CoV-2’nin boğazdan izolasyonu ve üst solunum yolu hücrelerinde onun viral subgenomik haberci RNA (sgRNA)’sının tespiti, bu virüsün üst solunum dokularında aktif replikasyon (çoğalma) yeteneğine sahip olduğunu gösteriyor.
Dikkat çekici noktalardan diğer bazıları ise, bazı COVID-19 hastalarında inflamasyonun gittikçe artışı ve olağandışı bir kan pıhtılaşma eğilimidir.
Enflamatuar fırtına kavramı tartışmalı olmaya devam etse de bağışıklık aracılı enflamasyonun, tıpkı SARS'da olduğu gibi, COVID-19'un patogenezinde önemli bir rol oynadığına şüphe yoktur. COVID-19'un ilerlemesi, lenfosit sayısında sürekli bir azalma ve nötrofillerin belirgin şekilde yükselmesi ile ilişkili gibi görünmektedir. Bu arada, COVID-19 hastalarında C-reaktif protein, ferritin, interlökin (IL)-6, IP-10, MCP1, MIP1A ve TNFa dahil olmak üzere enflamatuar belirteçler belirgin şekilde yüksek seviyelerde seyreder. Çeşitli çalışmalarda azalmış lenfosit sayısı ve yüksek ferritin, IL-6 ve D-dimer düzeylerinin COVID-19 ölümlerindeki artış ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Ağır vakalarda daha belirgin olarak B hücreleri, T hücreleri ve doğal katil (NK) hücrelerinde genel bir düşüş görülür. Kritik bir COVID-19 hastasında CD8+ T hücre sayısında azalma olmasına rağmen, bu hücrlerin aktivasyonun arttığı rapor edilmiştir.
Kaynaklar
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder