Kanser tedavisinde en son trend: immünoterapi...

İmmünoterapi, kısaca başta kanser olmak üzere hastalıklara karşı doğal bağışıklık sistemimizin kullanılmasıdır. Bu konudaki iki yazımı burada ve burada okuyabilirsiniz...

Bu yazımın konusu, kanser immünoterapisinde kullanılan veya bu konuda potansiyeli olan en son ajanlar ve uygulamalar...

Kanser immünütepasinde, bağışıklık sistemi, anormal (kanser) hücrelerin saptanması ve yok edilmesi için kullanılabilir. Ancak, kanser hücreleri bazen bağışıklık sistemi tarafından algılanmayı ve tahrip edilmeyi önleyebilirler. Bunu üç yolla yaparlar:

• Yüzeylerindeki tümör antijenlerinin ifadelerini azaltarak
• Yüzeylerinde bağışıklık sisteminin inaktive eden proteinleri ifade ederek
• Tümör mikro çevresinde bağışıklık tepkisini bastıran, ancak tümör hücrelerinin çoğalmasını ve sağkalımını teşvik eden maddeleri ortama salarak 

Son birkaç yılda, kanser immünolojisinin hızla ilerleyen alanı, immünoterapi adı verilen ve tümörlere karşı bağışıklık tepkilerinin gücünü artıran kanseri yeni bir tedavi yönteminin potansiyeli araştırılmakta.  

İmmünoterapi bağışıklık sisteminin spesifik bileşenlerinin aktivitelerini uyarır veya bağışıklık tepkilerini bastıran kanser hücreleri tarafından üretilen sinyalleri önlemeye dayalıdır.

Bir immünoterapi yaklaşımı, “immün kontrol noktası” proteinleri olarak adlandırılan bazı proteinleri kontrol altında tutmaya dayanır. Normalde bu proteinler, bağışıklık tepkilerinin gücünü ve süresini sınırlarlar. Yani diğer bir deyimle, bu proteinlerin normal işlevi normal hücrelere ve anormal hücrelere zarar verebilecek aşırı yoğun yanıtları önleyerek bağışıklık tepkilerini kontrol altında tutar. Ancak araştırmalar, tümörlerin bu proteinleri komuta edebileceğini ve bu sayede bağışıklık tepkisini bastırdıklarını ortaya koymuştur.

Bu bağışıklık kontrol noktası proteinlerinin aktivitesini bloke etmek, bağışıklık sistemindeki "frenleri" serbest bırakarak kanser hücrelerini yok etme kabiliyetini arttırır. Günümüzde birkaç bağışıklık kontrol noktası inhibitörü, Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmış bulunmaktadır.

Bunlardan üç tanesi monoklonal antikordur.

Ipilimumab, ilerlemiş melanoma (deri kanseri) tedavisinde kullanılır. Bu antikor sitotoksik T lenfositleri olarak adlandırılan aktive edilmiş immün hücrelerin yüzeyinde ifade edilen ve T hücrelerini inaktive eden CTLA4 adlı kontrol noktası proteinine bağlanır ve onun aktivitesini bloke eder.

Diğer iki kontrol noktası inhibitörü nivolumab ve pembrolizumab olup, benzer şekilde işlev görürler. Ancak bu iki antikor aktif T hücrelerinin yüzeyindeki PD-1 kontrol noktası proteini hedeflerler. Nivolumab ileri melanoma veya ileri akciğer kanserlerinin tedavisi, pembrolizumab ileri melanoma için kullanılmaktadır.

Bağışıklık kontrol noktası inhibitörü: T hücreleri ve bazı kanser hücreleri tarafından yapılan bazı proteinleri bloke eden bir ilaç türü. Bu proteinler bağışıklık tepkilerini kontrol altında tutar ve T hücrelerinin kanser hücrelerini öldürmesini önleyebilir. Bu proteinler bloke edildiğinde, bağışıklık sistemindeki "frenler" serbest bırakılır ve T hücreleri kanser hücrelerini daha iyi öldürebilir. T hücreleri veya kanser hücreleri üzerinde bulunan kontrol noktası proteinlerinin örnekleri PD-1 / PD-L1 ve CTLA-4 / B7-1 / B7-2'yi içerir. Bazı bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri kanseri tedavi etmek için kullanılır.

Araştırmacılar ayrıca PD-1’nin, tümör hücreleri yüzeyindeki PD-L1 ve PD-L2 proteinlerine bağlanmasını engelleyen kontrol noktası inhibitörleri de geliştirdiler.

Bu konudaki çalışmalardan biri de “adoptif hücre transferi (AHT)” dir. Bu yaklaşımda, hastanın tümörüne sızmış T hücreleri toplanır ve laboratuar ortamında çoğaltılır. Bu hücreler daha sonra “sitokinler” denilen bağışıklık sistemi sinyal proteinleri ile aktive edilir ve hastanın kan dolaşımına verilir. Tümör hücrelerini iyi tanıyan bu hücreler şimdi daha çok sayıda olduğundan, tümör hücrelerine karşı daha agresif bir bağışıklık yanıtı verir ve onların ortadan kalkmasını sağlar.  

Başka çeşit bir AHT formu CAR T-hücresi tedavisidir. Bu tedavi yaklaşımında bir hastanın T hücreleri kandan toplanır ve kimerik antijen reseptörü veya CAR olarak bilinen bir protein ifade etmek için genetik olarak modifiye edilir. Daha sonra, modifiye edilmiş hücreler laboratuarda çoğaltılır ve hastaya verilir. CAR, T hücrelerinin yüzeyinde ifade edilen modifiye olmuş bir T-hücresi reseptörüdür. Bu reseptörler, modifiye T hücrelerinin kanser hücrelerinin yüzeyindeki spesifik proteinlere yapışmasını sağlar. Bir kez kanser hücrelerine bağlandıktan sonra modifiye edilmiş T hücreleri aktive olur ve onlara saldırır.

İmmünterapinin diğer yollarından bir, terapötik antikorların kullanılmasıdır. Bu çeşit bir uygulamada, kanser hücrelrinin yüzeyindeki özel proteinlere bağlanan terapötik antikorlar laboraturda yapılır. Bu antikorlara kanser hücresine zarar veren bir toksik madde bağlanır. Dolaşıma verildiğinde antikor gidip kanserli hücreyi bulur ve bağlanır ve beraber götürdüğü toksik maddeyi hücreye sunar. Böylece, kanser hücresi ortadan kaldırılır. FDA onaylı bu şekilde çalışan bazı antikor-toksik madde bileşikleri:

Bazı meme kanseri tipleri için ado-trastuzumab emtansine, Hodgkin lenfoma için brentuximab vedotin ve non-Hodgkin T hücre lenfoma tipi Hodgkin olmayan B tipi hücre lenfoma türü için ibritumomab tiuxetan.

Diğer terapötik antikorlar toksik yük taşımazlar. Bu antikorlardan bazıları kanser hücrelerine bağlanmaları durumunda onları intihara (apoptoz) zorlarlar. Diğer durumlarda, kanser hücrelerine antikor bağlanması, diğer bazı bağışık hücreler veya onlar tarafından üretilen ve "komplement" olarak bilinen proteinler tarafından tanınır ve bu hücre ve proteinler kanser hücresinin ölümüne aracılık ederler. Birincisine “antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite” denirken, ikincisi “kompleman bağımlı sitotoksisite” olarak bilinir.

Bu tip terapötik antikorlara bir örnek, B lenfositlerinin yüzeyinde bulunan ve CD20 adı verilen bir proteini hedefleyen rituximab 'dir. CD20'yi ifade eden hücreler rituksimab ile kaplandığında, ilaç apoptozu indükleyerek hücreleri ölüme götürür veya “antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite” ve “komplemana bağımlı sitotoksisite” ile hücreleri ortadan kaldırır.

Diğer terapiler, antikor olmayan bağışıklık sistemi moleküllerini ve kanser öldürücü ajanları birleştirir. Buna en iyi örnek, kutanöz T hücre lenfomasının tedavisi için onaylanan “denilekin diftitoks” olup, difteriye sebep olan Corynebacterium bakterisi tarafından üretilen difteri toksini ile bir sitokin olan interlökin-2 (IL-2) 'nin bağlanmasından elde edilir. Bazı lösemi ve lenfoma hücreleri yüzeylerinde IL-2 için reseptörler ifade ederler. Denileukin diftitox uygulamasında, kanser hücrelerini hedeflemek için IL-2 kısmı kullanılırken, onları öldürmek için difteri toksinin kullanılır.

Kanser tedavisi (veya terapötik) aşıların kullanımı immünoterapide bir başka yaklaşımdır. Bu aşılar genellikle hastanın kendi tümör hücrelerinden veya tümör hücreleri tarafından üretilen maddelerden yapılır. Bu çeşit terapi veya tedavi, vücudun kansere karşı güçlü bir yanıt oluşturduğu kanser safhasında tümör hücreleri veya onlar tarafından üretilen maddelerin alınıp çoğaltılması ve hastaya tekrar verilmesine dayanır. Böyle bir ilk aşı olan “sipuleucel-T” ilk olarak 2010 yılında metastatik prostat kanseri olan bazı erkeklerde kullanılmak üzere onayladı.

Yine başka bir immünoterapi türü, kansere karşı vücudun bağışıklık tepkisini arttırmak için normal olarak bağışıklık sistemi aktivitesini düzenleyen veya modüle eden proteinleri kullanır. Bu proteinler sitokinleri ve bazı büyüme faktörlerini içerir. Kanserli hastaları tedavi etmek için iki tip sitokin kullanılmaktadır: interlökinler ve interferonlar.

İnterlökinler, lökosit (beyaz kan hücreleri) ve vücuttaki diğer hücreler tarafından üretilen proteinler olup bağışıklık tepkilerini düzenlerler. Laboratuarda yapılan interlökinler kanser tedavisinde bağışıklık sistemini artırmak için biyolojik yanıt modifiye edicileri olarak kullanılırlar. İnterferonlar da vücudumuzun normal olarak ürettiği biyolojik yanıt modifikatörüdürve bakteri, parazit ve virüslere karşı etki gösterirler. Bu proteinler aynı zamanda kanser hücrelerinin bölünmesine müdahale eder ve tümör büyümesini yavaşlatırlar. İnterferon-alfa, -beta ve -gamma dahil olmak üzere çeşitli interferon türleri vardır. İnterlökinr ve interferonlar laboratuarda da üretilebilirler.

Bu immün modüle edici maddeler farklı mekanizmalarla çalışabilir. Örneğin bir interferon türü, doğal katil hücreler ve dendritik hücreler gibi belirli beyaz kan hücrelerini aktive ederek bir hastanın kanser hücrelerine olan bağışıklık tepkisini arttırır. Sitokinlerin bağışıklık hücrelerini nasıl stimüle ettiğini anlamadaki son gelişmeler, bu ajanların kombinasyonları ve daha etkili immünoterapilerin gelişimini sağlayabilir.

Kaynak: National Cancer Institute

Kanseri Yenmek: İçerden Savaş!

Herkes "bağışıklık sistemi"ni duymuştur. Bizi dışarıdan gelen hastalık yapıcı ajanlara (bakteri, virüs, vs) karşı koruyan bir savunma sistemi. Yabancı ajanlar vücudumuza girince, bu sistem tarafından sağlanan değişik çeşitte bağışıklık hücresi harekete geçer ve onları vücudumuzda daha fazla çoğalmadan etkili bir şekilde bertaraf eder.

Peki kanser hücreleri için de aynı şey söz konusu değil mi? Ne yazık ki hayır...

Çünkü, kanser hücrelerini vücudumuz kendisi üretir ve onları bakteri veya virüs gibi yabancı değil, tanıdık veya "dost" kabul eder. O halde, yukarıdaki gibi yabancıya karşı işleyen bir mekanizmayı kendimizin de olsa "anormal" olan kanser hücrelerine karşı harekete geçiremez miyiz? Olası... Nasıl?

Bir şaşırtmaca yada aldatmaca ile...

Kanser hücrelerine saldırı (Büyütmek için resmin üzerini tıklayınız)

Kan dolaşımımızda bulunan T-hücreleri bir çeşit bağışıklık hücreleridir. Bu hücreler yüzeylerindeki tanıma molekülleri (reseptör) ile vücudumuza giren yabancı ajanları ve kanser gibi anormal hücreleri tanıyıp  onlara bağlanabilirler.

Bu bağlanma bir "el sıkışma" veya bir "savaş"la sonuçlanabilir. El sıkışma olursa, işimiz Allah'a kalmış. Hasatlık artarak devam eder ve vücuda yayılır. Savaş başlatılır ve kazanılırsa ne ala. Bu konuda bir yazımı burada okuyabilirsiniz...

Peki savaşı nasıl kazanırız? Yukarıda dediğim gibi... Bir şaşırtmaca ya da aldatmaca ile..

Kanseri ilaçlara tedavi (kemoterapi) genellikle normal hücrelere de zarar verir. Bu ilaçlar ayrım yapmaksızın vücutta hızlı çoğalan tüm hücrelere zarar verir. Vücuda dışarıdan giren yabancı ajanlara (antijen) karşı vücudumuz etkili bir şekilde ve kısa sürede birçok bağışıklık hücresi ürettiğinden, kemoterapiden en çok etkilenen hücreler bu çeşit hızlı büyüyen bağışıklık hücreleri, kıl kökü hücreleri ve ve mide-bağırsak hücrelerdir. Bu nedenledir ki, kemoterapi gören insanların bağışıklık sistemi zayıflar, saçları dökülür ve sindirim sistemleri bozulur.

Ancak, hedefe (yani sadece kanser hücresine bağlanan) yeni nesil ilaçlarla yukarıdaki tip olumsuzlukların üstesinden gelinebilir ve vücudun savunma hücreleri olan T-hücreleri kanser hücreleri ile el sıkışacağına, onları elimine edebilirler. Nasıl mı?

Kanser hücreleri normal hücrelerde bulunmayan bazı işaretlere sahip olabiliyorlar. Genellikle protein yapıda olan olan bu işaretler (antijenler) hücrenin dışını saran zara gömülü olduklarından, bağışıklık hücreleri tarafından tanınırlar. Bu işaretlere bağlanan bağışıklık hücrelerinin bir sonraki davranışı, bağlandıkları bu işareti "yabancı veya yerli" olarak algılamalarına bağlıdır. Yabancı olarak algılanırsa, savaş başlar ve kanser hücresi vücudun savunma hücreleri olan bir seri başka bağışıklık hücresinin işbirliği ile ortadan kaldırılır.

Ancak, T-hücreler bağlanmış oldukları bu işareti yabancı değil de yerli ya da dost olarak algılarsa, kanser hücreleri için gün doğar ve azgın bir çoğalma trendine girerler.

Bu yeni nesil ilaçların çalışma moduna gelince... T-hücrelerinin yüzeyinde kanser hücresindeki yukarıda bahsettiğim işareti tanıyıp oraya demirlemesini sağlayan bir yapının (reseptör) yanında, sadece kanser hücresinde bulunan diğer işaretlere de bağlanır. Yani, bir çeşit çifte bağlanmadan söz edilebilir. Bu çifte bağlanma olduğu zaman, kanser hücresi ile savunma hücresi (T-hücresi) arasında tam bir dostluk kurulur. Bu çifte el sıkışma sayesinde, kanser hücresi agresif büyümesini arttırarak devam ettirir.

Ancak, T-hücresi tarafından kanser hücresine uzatılan 2. elin içine bir şey (ilaç) sıkıştırırsanız, uzatılan el havada kalır. Bu, karşıdaki (kanser hücresi) ile el şıkışılamayacağı ve imha edilmesi gerektiği anlamı taşır.

Fakat, hayvan deneyleri ile gösterilen bu çeşit bağışıklık terapisi (immünterapi)'nin kliniğe gelmesinin zaman alacağı aşikar. Farelerde araştırma amaçlı yapılan çalışmaların, birçok yönü ile fareye benzemeyen! insanlarda tedavi edici bir yöntem olup olmayacağı belli değil. Kanser denilen çok yüzlü ve yönlü illetin tamamen tedavisinin yakın gelecekte mümkün olmadığını görüyoruz.

Yıllardır yapılagelen "bu buluşla kanserin kökü kazınacak" gibi haddini aşan açıklamalara, siz siz olun inanmayın. Ve sanırım "tedavi" yerine "terapi" terimini daha uzun bir süre kullanamaya devam edeceğiz.

Terör Hücreleri!

2000’li yılların başlarında biyotıp literatüründe eski bir inanışı nerede ise çöpe atan yeni keşifler ortaya kondu.

Bu yeni bulgular, vücudumuza giren mikrop ve diğer yabancı ajanlara karşı savaştığını bildiğimiz makrofajların (bir çeşit bağışıklık hücresi) kanser tümörlerine karşı o kadar da düşmanca davranmadıklarını ortaya koydu.

Hatta, makrofajların kanser hücrelerini uyardıkları, onların daha da çoğalmalarına ve metastaz (vücut içinde dağılıp yeni yerlerde kök salma) neden olduklarını ortaya koydu.

Eskiden neye inanıyorduk? Eğere bağışıklık sistemimizi (bunların içinde makrofaj hücreleri da var) güçlendirirsek, bu hücreler vücudumuzdaki kanser hücrelerine savaş açacak ve onları silip süpürecekti.

Heyhat… kanser hücreleri birer mikrop veya parazit değildi. Vücudumuzun bizatihi ürettiği kendi hücrelerimizdi. Tek farkları, normal hücrelerimiz gibi yaşlanıp normal veya vücut tarafından programlanmış bir yolla öleceklerine, kendilerini koruma içgüdüsü ile ölümsüzlüğü seçiyorlardı. Bu durum bizim aleyhimize olsa da, onların lehine idi ve böylece sonsuz yaşayabilirlerdi.

Dolayısı ile bugün kanser hücrelerine karşı geliştirdiğimiz birçok ilaç kendi hücrelerimize da aynı derecede zarar verir. Tek fark, kanser hücreleri daha agressif çoğaldığından, en çok bu hücrelerin çoğalması engellenir.

Makrofaj konusuna dönersek. Yaygın görüşün tersine, bu hücrelerin tümör çevresinde toplanmadıkları ve hatta salgıladıkları birtakım küçük kimyasallarla (kemokin ve sitokin) kanser hücrelerinin daha da agresif bölünmelerini ve bunların beslenmeleri için yeni kan damarlarının oluşmasını (anjiyogenez) teşvik ettikleri sanılmaktadır.

Hatta, kanserli farelerin makrofajları hedeflenip ve bu bağışıklık hücrleri tamamen ortadan kaldırıldığında, tümörlerin metastaz yapamadığı saptanmıştır.

Makrofajlar adeta bir amip gibi sürünerek hareket ederler ve kandaki belki de en hareketli hücreleridir. Kanserli bir hücre ile karşılaştıklarında, yalancı kollarını ona doğru uzatırlar. Ancak, yaygın görüşün tersine, kanserli hücreyi sarıp yutacaklarına, salgıladıkları kimyasallarla onun oradan sökülüp vücudun başka yererline gidip monte olup orada da bir tümör oluşturmasına sebep olurlar.

Sonuç olarak, vücudumuzdaki tüm hücrleri (kanser hücreleri dahil) birer küçük canlı (esasen de zaten canlılar) olarak tahayyül ediniz. Kimisi makrofajlar gibi hareketli kimisi de özel yerine monte edilmiş ve orada özel bir işlevi yerine getiriyor. Bazıları (kanser hücrleri), ise raydan çıkmış ve vücudu bir parazit gibi kendi lehine sömürme niyetinde. Hareketli savunma hücrelerimiz bu parazit emsali hücrelerle karşı karşıya geldiklerinde, “-ohh seni yakaldım şimdi sonun geldi” demiyor.

O andaki konjoktür çok önemli. Savaş da olabilir barış da. Savaş kazanılırsa harika!… Barış olursa, sonun kötü biteceği kesin…

Yayımlanmış ünlü kanser araştırma sonuçları TEKRARLANABİLİR mi?

Kanser tedavisi konusunda 2010-2012 yılları arasında yayımlanmış ve en çok atıf almış TOP 50 makaledeki sonuçlara ulaşılıp ulaşılamayacağı, kar gütmeyen bağımsız Reproducibility Project: Cancer Biology (Tekrarlanabilirlik Projesi: Kanser Biyolojisi) ile ortaya konacak.

Gördüğüm kadarı ile ilgili çalışmaların en azından bazılarının yazarlarını bir panik almış durumda. Sonuçları daha sonra göreceğiz. 

İlgili link: Reproducibility Project: Cancer Biology