Çeşitli antikorların SARS-CoV-2 spike proteinine bağlandığı yerler haritalandı. Sonuçlar, COVID-19 için daha etkili antikor tedavileri tasarlamaya yardımcı olabilir.
Vücudun SARS-CoV-2’ye karşı savunması, büyük oranda viral başak (S, Spike) proteinine karşı antikorlara dayanır. Ancak virüs ilk ortaya çıktığından beri SARS-CoV-2 spike proteininde birçok mutasyon ortaya çıktı. Bu tür mutasyonlar, virüsün antikor bazlı savunmalardan kaçmasına izin verebilir.
Bilim insanları, virüsün mutasyon yoluyla kaçamayacağı gelişmiş antikor tedavileri geliştirmek istiyor. Bunu yapmak, çeşitli antikorların spike proteine nasıl bağlandığına dair ayrıntılı bir anlayış gerektirir. Böyle bir anlayış, yeni mutasyonların tedaviyi nasıl etkileyebileceğini tahmin etmede de yardımcı olabilir.
NIH’nin Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü (NIAID) tarafından finansmanı sağlanan “Koronavirus İmmünoterapötik Konsorsiyumu (CoVIC)” dünya çapında 50’den fazla ortak tarafından katkıda bulunan spike proteinine karşı 370 antikor geliştirdi ve çalışmanın sonuçları 23 Eylül 2021’de Science dergisinde yayınlandı.
İncelenen antikorların çoğu, spike proteinin reseptör bağlama alanını (RBD) hedeflemektedir. Spike proteine bağlanırken, bazı antikor çiftleri birbirleriyle rekabet ederken diğerlerinin rekabet etmediği görüldü. Bu, rekabet eden antikorların spike proteinin aynı kısmına bağlandığını göstermektedir. Elektron mikroskobu kullanarak, bu antikorların “ayak izini” yani hücre yüzeyinde nereye bağlandığını belirlediler ve her bir antikor topluluğunun RBD’nin ayrı bir bölümünü tanıdığını doğruladılar.
Araştırmacılar ayrıca antikorların çeşitli Spike mutasyonları taşıyan virüsleri ne kadar iyi nötralize edebildiğini de ölçtüler. Mutasyonların etkileri kısmen hangi topluluk antikorlarının olduğuna bağlıydı. Spike proteinin konakçı hücre reseptörüne temas ettiği yerde birçok mutasyon meydana gelir. Bu mutasyonlar yani “ayak izleri”ndeki değişimler bu alanla örtüşen antikorlar tarafından nötralizasyonu engelleyebilir. Ancak bazı antikorların Spike üzerinde başka yerlerde ayak izleri vardı. Bu antikorlar, hangi mutasyonların mevcut olduğuna bakılmaksızın virüsü etkili bir şekilde nötralize edebiliyordu.
Sonuçlar ayrıca en etkili antikor kokteylini belirlemek için bir çerçeve sağlayabilir. Birçok antikor çeşidinden bir antikor kokteyli, muhtemelen herhangi bir tek çeşit antikordan daha etkili olacaktır. Mutasyona dirençli topluluklardan gelen antikorlar, böyle bir kokteylin hayati bileşenleri olabilir.
Daha detay istiyorsan…
COVID-19 varyantları bağışıklık tepkisinden nasıl kaçiyor?
Araştırmalar, dolaşımdaki SARS-CoV-2 varyantlarındaki belirli mutasyonların, virüsün birçok antikor tarafından nötralizasyondan kaçınmasına nasıl izin verdiğini ortaya çıkardı. Sonuçlar, daha geniş kapsamlı etkili tedavilerin ve aşıların nasıl geliştirilebileceğini gösteriyor.
COVID-19’a neden olan virüs olan SARS-CoV-2, konakçı hücreleri tanımak ve girmek için Spike protein adı verilen bir protein kullanır. Son SARS-CoV-2 varyantları, spike protein üzerindeki reseptör bağlama bölgesi (RBS) olarak adlandırılan önemli bir bölgede değişiklikler veya mutasyonlar içerir.
Bu mutasyonların bazıları, daha önceki virüs türlerine karşı ortaya çıkan antikorları daha az etkili hale getirir. Bu, varyantların aşılama veya önceki enfeksiyondan sonra üretilen bağışıklık tepkisinden kısmen kaçmasına izin verir. Yeni varyantların mevcut aşıları daha az etkili hale getirebileceği ve pandemiyi ortaya çıkarabileceği endişelerini artırıyor.
Scripps Araştırma Enstitüsü’ndeki araştırmacılar, belirli mutasyonların virüsü nasıl ve neden koruduğunu inceledi. NIH’nin Ulusal Alerji ve Enfeksiyon Hastalıkları Enstitüsü (NIAID) tarafından desteklenen çalışma 20 Mayıs 2021’de Science dergisinde yayınlandı.
SARS-CoV-2’un Spike (başak) gibi proteinleri, bizim de proteinlerimiz gibi belirli bir şekle katlanan amino asitler adı verilen uzun yapı taşları zincirlerinden oluşur. Viral genomdaki bir mutasyon, bir amino asidin farklı bir türden biriyle değiştirilmesine yol açabilir. Bu da proteinin yapısını ve işlevini değiştirebilir.
İlk olarak Güney Afrika ve Brezilya’da tanımlanan varyantlar, RBS’deki üç lokasyondaki mutasyonları paylaşır: 417, 484 ve 501. Scripps Araştırma ekibi, COVID-19 hastalarından alınan antikorların bu mutasyonlara sahip virüslere ne kadar iyi bağlandığını test etti. SARS-CoV-2’ye karşı ortaya çıkan antikorların çoğu iki ana sınıfa aittir. 417 ve 484 pozisyonlarındaki mutasyonlar, bu sınıflardan antikorlar tarafından bağlanmayı engelledi. 417 pozisyonundaki mutasyon, virüsün konak hücrelere bağlanmasını da zayıflattı. Ancak 501 konumundaki mutasyon, konakçı hücre bağlanmasını artırarak bu etkiyi dengeledi.
Araştırmacılar, bu mutasyonların neden antikor bağlanmasını ve nötralizasyonu önlediğini araştırdı. SARS-CoV-2 spike proteinine bağlı 50’den fazla insan antikorunun moleküler yapılarını analiz ettiler. İki ana sınıftan antikorlar, RBS’ye bağlanırken hemen hemen her zaman 417 veya 484 pozisyonundaki amino asit ile etkileşime girmekteydiler. Amino asitlerden birinin değiştirilmesi bu etkileşimleri bozmakta ve antikor bağlanmasını engellemekteydi.
Bu çalışma, COVID-19 aşıları tarafından ortaya çıkan antikorların veya “orijinal pandemik suş” tarafından doğal enfeksiyonun neden bu endişe verici varyantlara karşı genellikle etkisiz olduğuna dair yapısal bir açıklama sunuyor.
Araştırmacılar ayrıca spike proteinin RBS dışındaki kısımlarına bağlanan antikorları da test etti. Bu antikorlar, ilgilenilen mutasyonların varlığında bile virüsü hala etkili bir şekilde bağlayabilir ve nötralize edebilir. Özellikle, bu antikorlar ilgili birçok koronavirüse karşı etkilidir. Böylece, RBS dışındaki bölgeleri hedefleyen aşılar ve antikorlar, bir dizi virüs varyantına karşı koruma sağlayabilir. Bu geniş kapsamlı koruma, SARS-CoV-2 hiçbir zaman tamamen ortadan kaldırılmazsa özellikle önemli olacaktır.
Bu nedenle, yeni nesil aşıları ve antikor terapilerini tasarlarken, virüs üzerindeki, ilgili varyantlarda bulunan mutasyonlardan etkilenmeme eğiliminde olan diğer hassas bölgelere odaklanmayı artırmayı düşünmeliyiz.
Şiddetli COVID-19 ile bağlantılı yanlış yönlendirilmiş antikorlar
Yanlışlıkla vücudun kendi bağışıklık sistemi proteinlerini hedef alan antikorlar, COVID-19 ölümlerinin yaklaşık %20’sinden sorumlu olabilir.
Bu yanlış yönlendirilmiş antikorlar için testler, agresif erken tedaviye veya önleyici tedbirlere ihtiyaç duyan kişilerin belirlenmesine yardımcı olabilir.
COVID-19’un şiddeti, bireyler arasında büyük ölçüde farklılık gösterebilir. Bazı insanlar enfekte olduklarını asla bilemezler, bazıları ise yoğun bakıma ihtiyaç duyabilir veya hastalıktan ölebilir. Obezite, diyabet ve yüksek tansiyon gibi önceden var olan sağlık koşulları da dahil olmak üzere, şiddetli COVID-19 ile çeşitli faktörler ilişkilendirilmiştir.
Erkeklerin hastalıktan ölme olasılığı kadınlardan daha fazladır. Ve COVID-19’dan ölme riski yaşla birlikte artar. Dünyanın dört bir yanındaki araştırmacılar, COVID-19’a neden olan virüs olan SARS-CoV-2 ile ciddi veya ölümcül enfeksiyon için diğer risk faktörlerini arıyorlar.
COVID Human Genetic Effort adlı uluslararası bir proje, ciddi COVID-19 riskini artırabilecek genetik ve moleküler farklılıkları araştırıyor. Bu proje kapsamında yakın zamanda yapılan iki çalışma, bazı ciddi COVID-19 vakalarının tip I interferonlar (IFN’ler) adı verilen bağışıklık sistemi proteinleriyle ilgili problemlerle bağlantılı olabileceğini buldu. Bu IFN’ler viral enfeksiyonlarla savaşmak için gereklidir. Nadir durumlarda, genetik koşullar bu proteinlerin üretimini engeller. Ancak daha yaygın olarak, ciddi veya ölümcül COVID-19’lu kişilerin kanında yanlışlıkla IFN’leri hedef alan antikorlar bulunmuştur.
Bu otoantikorların ne kadar yaygın olduğunu daha iyi anlamak için, şiddetli veya ölümcül COVID-19’lu 3.500’den fazla insandan ve 38 farklı ülkeden 34.000’den fazla enfekte olmamış gönüllüden alınan kan örneklerinde tarandı. Başta NIAID olmak üzere birkaç NIH bileşeni tarafından finanse edilen çalışmanın sonuçları 19 Ağustos 2021’de Science Immunology‘de yayınlandı.
Ekip, şiddetli COVID-19 ile hastaneye kaldırılan kişilerin %20’sinin tip I IFN’lere karşı yüksek veya orta düzeyde otoantikorlara sahip olduğunu buldu. Otoantikorlar ayrıca hastalıktan ölen insanların en az %18’inde bulunuyordu. Buna karşılık, semptomları olmayan veya hafif semptomları olan kişilerde bu otoantikorların seviyeleri çok düşüktü. Araştırmacılar, otoantikorların toplam ölümcül COVID-19 vakalarının yaklaşık %20’sini oluşturabileceğini tahmin ediyor.
Bu tür otoantikorlara sahip olma riski yaşla birlikte artıyordu. Örneğin, şiddetli COVID-19’lu 40 yaşın altındaki kişilerin %10’undan azında bu otoantikorların aktif seviyeleri bulunurken, 80 yaşın üzerindekilerin %21’inden fazlasında bu antikorlar vardı. Araştırmacılar ayrıca enfekte olmayan gönüllülerde otoantikor üretimine dair kanıtlar buldular. Bu, tip I IFN otoantikorlarının enfeksiyondan önce var olduğunu ve 70 yaşından sonra daha yaygın hale geldiğini göstermektedir.
Sonuç olarak, bu otoantikorların test edilmesi, agresif önleyici tedbirlere ihtiyaç duyan enfekte olmamış kişilerin veya erken agresif tedaviye ihtiyaç duyan enfekte kişilerin belirlenmesine yardımcı olabilir.
Kaynak (değiştirilerek): Understanding SARS-CoV-2 antibody binding
