Huntington hastalığı, kontrol edilemeyen hareketlere, duygusal rahatsızlıklara ve zihinsel yeteneklerin kaybına neden olan nörodejeneratif (sinir hasarı) bir hastalıktır. Avrupalılarda 100 binde 3 ile 5 kişide bulunur. Asya ve Afrikalılarda ise hemen hemen rastlanmaz.
İlk bakışta Huntington hastalığının biyolojisi basit görünür. Bunun nedeni, hastalığın 4. kromozom üzerindeki bir gendeki mutasyondan kaynaklanması. Yani hastalık tek gendeki bozuklukla geçiyor ve bu durum neredeyse 150 yıldır biliniyor.
Antisens oligonükleotid susturucların ve CRISPR–Cas gibi gen düzeltme teknolojilerinin olduğu günümüzde hastalığa çare kolay bir iş gibi görünüyor: protein ifadesini durdur veya mutasyonu düzelt, hastalığı önle…
Ancak kazın ayağı öyle değil. Hastalığının altında yatan moleküler ve hücresel süreçlerin temel özellikleri bir sır olarak kalmaya devam ediyor. Yani, bu genetik bozukluğa sahip insanların hücrelerinde neyin yanlış gittiği hala bilinmiyor. Huntington’a sebep olan gen anne veya babamızda varsa, bizim bu hastalıktan etkilenme şansımız (daha doğrusu şanssızlığımız) % 50.
Bu kadar tek düze görünen bir hastalık için bile ufukta bir tedavi görünmüyor.
Neden mi?
Hastalığa neden olan mutasyonlar iyi anlaşılmış olmasına rağmen, mutant genin ifade ettiği proteinin hücreleri (özellikle de sinir hücrelerini) nasıl harap ettiği bilinmiyor. Hastalığın sebebinin genin bir ucundaki 40 kadar CAG tekrarından kaynaklandığı düşünülüyor. CAG, DNA’mızın 4 harfinden üçü (dördüncü harf ise T). DNA’nın bu kimyasal yapısı ile ilgili yazımı burada okuyabilirsiniz.
Huntington geni HTT olarak bilinir ve bu genin ifade ettiği proteinin ismi ise “huntingtin”. HTT tarafından kodlanan huntingtin’in işlevi tam olarak anlaşılamamıştır. Genin ucunda bir sürü CAG tekrarı bulunur ve bu tekrarların proteinin doğal işlevinde rolleri var. Yani hepimizin HTT geninin ucunda bu CAG tekrarları var. Problem ise bu tekrarların belli eşik seviyesini aştığında ortaya çıkıyor. Örneğin bu CAG tekrarlarının sayısı 35 veya altı ise problem yok. Ancak, 36-39 arasında ise bu hastalığa yakalanma riski var. CAG sayısı 40 ve üstü ise bu hasatlığa yakalanma riskimiz oldukça yüksek oluyor.
CAG bir triplet kodondur. Genetik kodda (yani bilgininin DNA’dan proteine akışında) bu dizi glutamin amino asitini kodlar. Diğer bir deyimle, HTT geninin ucundaki 40 CAG kodonu, huntingtinin protininin ucunda 40 glutamin anlamına gelir. Bu durum birçok protein için anormal bir durum. Ancak, normal humtingtin proteininin hücrede bir seri görevinin olduğu ve bu glutamin zincirinin gerekli olduğu bilinse de, zincirin işlevi ve CAG tekrarlarının varlığının nedeni henüz bilinmemektedir. Problem bu zincirin uzunluğunda. Poliglutamin adı verilen bu zincirdeki glutamin sayısı belli sayının üzerine çıkarsa Huntington ortaya çıkıyor. Bu sayı ise 40 ve üstü.
Ancak huntingtin proteini doğumdan önce sinir sisteminin gelişimi için gereklidir ve araştırmalar CAG tekrarlarının omurgalı beyninin karmaşıklığının gelişimine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
On kadar kalıtsal hastalığın CAG tekrarlarından kaynaklandığı bilinmektedir (örn. Beyincik eşgüdüm bozukluğu olan serebellar ataksi). Böyle farklı üçlü tekrarların sayısından kaynaklanan bir seri hastalık daha bulunmaktadır.
Huntingtin proteininin hücredeki işlevi pek anlaşılmış değildir. Bu proteinin hücrelerde birden fazla role sahip olabileceği düşünülmektedir. En çok beyinde ifade edilmesine rağmen, hemen tüm vücutta bulunur ve 100’den fazla proteinle etkileştiği gösterilmiştir.
Bazı çalışmalar, huntingtin proteininin hücre boyunca diğer proteinleri taşımasına yardımcı olduğunu göstermektedir. Diğer bulgular, bu proteinin transkripsiyonda (DNA’dan RNA yapımı) rol oynayabileceği yönündedir. Ayrıca, bu proteinin diğer proteinlerin uygun şekilde katlanmasına veya bir araya gelip kompleksler oluşturmasına yardımcı olabileceği düşünülmektedir.
Glutamin zincirlerinin yapışkan olma eğiliminde olduklarını bilinmektedir. Böyle çok fazla glutamin içeren huntingtin, diğer moleküllere normalden çok daha güçlü yapışabilir ve onları taşıyacağına, hücre içerisindeki hareketini yavaşlatabilir ve böylece inaktif protein çökeltilerine (agregat) sebep olabilir. Benzer çökelmeler Alzheimer, Parkinson hastalığı ve amiyotrofik lateral skleroz gibi diğer nörodejeneratif koşullarda da göze çarpmaktadır. Bu durum ayrıca spinoserebellar ataksi dahil olmak üzere genişletilmiş CAG tekrarlarının neden olduğu bilinen tüm hastalıklarda da ortaya çıkar.
Huntingtin sadece diğer proteinleri çöktürmekle kalmaz ve protein kendisi de hücre içinde uygun şekilde taşınmaz ve hücrede bir seri metabolik işlev kaybına sebep olup Huntington hastalığının yavaş yavaş ortaya çıkmasına sebep olabilir.
Kısaca, bu kadar basit bir hastalığın bile hücresel ve moleküler temellerini anlayıp ona göre tedaviler geliştirimekten henüz çok uzağız.
Huntington hastaları neden kansere yakalanmıyor?
Konumuzla ilgizi olmasa da, bu da ilginç bir durum. Bir hastalık başka önemli bir hastalığı belki de önlüyor ve byradan yola çıkarak Huntingtona başka bir yönden de yaklaşılabilir: Huntington hastalığı olan hastalar genel popülasyona göre% 80 daha az kansere yakalanıyor.
Normal hücrelerde etkisini Huntington hastalığı olarak ortaya koyan huntingtin proteininin kanser hücrelerine karşı da zehirli bir etki gösterdiği ortaya konmuş bulunuyor.
Yukarıda da değindiğimiz gibi Huntington, her hücrede mevcut olan tek bir gende tekrarlanan DNA ve dolayısı ile RNA dizilerinin bir çeşit bolluğundan kaynaklanıyor. Hastalığa neden olan bu defektin tümör hücrelerine de oldukça toksik olduğu belirlenmiştir.
Bu tekrarlayan CAG (RNA üzerinde GUC) diziler küçük müdahaleci RNA’lar olarak adlandırılır ve hücrede hayatta kalmak için kritik olan genlerini susturur (RNA interference). Beyindeki sinir hücreleri, bu hücre ölümüne karşı savunmasızdır (dolayısı ile Huntington), ancak kanser hücreleri daha da hassas görünmektedir. Yani, uçlarında bu tripletleri taşıyan RNA transkriptleri tümör hücrelerine karşı süper birer katil gibi davranırlar.
Sadece deney hayvanları üzerinde gösterilen bu durumun insan kanser terapi veya tedavilerinde kullanımı olup olmayacağı ise henüz belli değil.
Kaynak
