GPCR’ler: İlaçların çoğunun hedefi olan bir proteinin çalışma mekanizması

Nature’da bu hafta…] Bu protein bilim dünyasında "G-protein bağlı reseptörler" olarak bilinmektedir (İngilizce GPCRs olarak kıstırılırlar). 

 Bu reseptörler insanlarda (tabi hayvanlarda da) en geniş ilaç hedefleri olup, transmembran (hücre zarında yerleşik) proteinlerdir. İnsanların kullandığı  ilaçların yaklaşık 700 tanesi (yani tüm ilaçların yaklaşık %35'i) bu reseptörler aracılığı ile etkilerini gösterirler. 

İnsan genomunun yaklaşık % 1'nin koku almaktan görmeye ruhsal durumumuzdan hücre büyüme ve bölünmesine ve de tabi ölmesine kadar birçok işlevi olan bu resptörleri kodladığı bilinmekte ve 1000 farklı çeşidinin olduğu düşünülmektedir. Tüm GPCR'lerin ortak özellikleri ise zar geçişli 7 bölgelerinin olması. İlginç!
Bu reseptörler hücre dışında uygun moleküller (örn ilaçlar) bağlandığında, yapılarında bir değişiklik olur ve hücre içindeki G proteinleri yardımı ile hücrenin içine (çekirdeğe kadar) sinyal iletirler. Burada G, bir ATP gibi bir enerji molekülü olan GTP'den gelmektedir. Yani, G proteinleri demek GTP ile aktive olan proteinler anlamına gelmektedir. Ancak aşırı sinyallemeyi azaltmak için aktivasyonun zaman zaman durması gerekir. Bu da reseptörün kendisinin fosforile edilmesiyle olur (yani GPCR'a fosfat eklenir ve bu durum onu duyarsızlaştırır). 

Arrestinler G proteinine bağlı reseptörler aracılığı ile sinyal iletimini düzenleyen küçük (memelilerde dört arrestin alt tipi ifade edilir) ama önemli bir protein ailesidir. İlk olarak gözümüzde keşfedildiler. Burada rhodopsin adı verilen ışığa duyarlı bir GPCR'ye bağlanırlar ve onu inaktive edereler. Günümüzde artık GPCR sinyalinin evrensel olduğunu biliyoruz. Yani tüm canlılarda mevcut. 

Arrestinlerin GPCR'lere bağlanması, reseptörlerin sitoplazmik karboksil ucunun fosforilasyonuna sebep olur ve G protein aracılı sinyal durur. Bu sırada reseptörler zarda oluşan, içeriye doğru girinti yapmış kesecikler (klatrin kesecikleri) yardımı ile hücre içine alınır. Bu reseptörler ya hücrenin midesi gibi görev yapan lizozomlara yönlendirilerek bu organellerde parçalanır ya da geriye dönüştürülerek tekrar hücre zarına taşınırlar ve sinyal sürecini yeniden başlatırlar.

Bu hafta Nature dergisinde rapor edilen iki çalışma, arrestin proteinlerinin G-protein-bağlı reseptörler tarafından aktive edildiği mekanizmaları ortaya koymuş gibi görünüyor. Bu da seçici olarak G-proteinini ya da arrestin sinyalini hedef alan yeni ilaç keşifleri anlamına geliyor.

Kaynak

• Eichel, K. et al. Nature 557, 381–386 (2018).
• Latorraca, N. R. et al. Nature 557, 452–456 (2018).