2018 Nobel Kimya Ödülü

 Bu yılın, yani 2018 Nobel Kimyada Ödülü Frances H Arnold'a (California Teknoloji Enstitüsü, ABD) “Enzimlerin yönlendirilmiş evrimi ”  için, George P Smith (Missouri, ABD) ile Sir Gregory P Winter'a (MRC Laboratuvarı, İngiltere) “Peptitlerin ve antikorların faj gösterimi” konusundaki öncü çalışmaları için verildi.

Bu yılki ödüle birçok otorite şu zölerle yer verdi: "evrimin devrimi", "Darwin test tüpünde", "evrimin gücünü kullanmak", "evrimin hasadı", vs. 

Binlerce yıldır insanoğlu yararlı özelliklere sahip hayvanr ve bitkileri elde etmek için seçici üretmeyi kullandı. Evrim teorisini doğal seleksiyonla birleştiren Charles Darwin, genetik mutasyonun, çevreye göre seçiliminin ve kazananların devamının nasıl sağlayabileceği konusunda fikirler ileri sürdü.

İnsanlar, Darwinist evrim konseptini binlerce yıldır selektif ıslahla kullanagelmektedir. Bu yılın Nobel Kimya Ödülü konusunu teşkil eden "yönlendirilmiş evrim" aynı prensibe dayanmaktadır. Ancak, darvinin kaba gözlemlerine dayanan fikirleri laboratur tüpünde moleküler seviyede araştırılmış ve proteinler (enim ve antikorlar) selektif evrime tabi tutularak, istenen özllikler sahip enzim ve antikorlar dizayn edilmiştir.

Tabi bunun için ancak 1970'lerde ortaya çıkan genetik mühendisliği teknolojilerinin beklenmesi gerekiyordu. Bu yılın Nobel Kimya Ödülünü kazanan üç araştırmacı genetik mühendisliği teknikleri ve antikorları kullanarak "yönlendirilmiş evrim"le çok daha etkili enzim ve yeni antikorlar ürettiler. Diğer bir deyimle, bu yılın Nobel Kimya Ödülünü kazanan bilim insanları antikorları, biyoyakıtları, ilaçları ve diğer önemli biyolojik molekülleri oluşturmak için "laboratuvarda evrimsel teknikleri" kullandılar.

İşin biraz tarihçesine gidersek...

1993 yılında Arnold, “reaksiyonlarını hızlandıran moleküller olan enzimleri yönlendirilmiş evrim” adı verilen bir teknikle sentezleyen ilk kişi oldu. Suyun dışındaki birçok değişik ortamda da kataliz yapan enzimleri üretmesinin yanında, Arnold'un Caltech'teki çalışması sentetik "feromonlar"ı ortaya çıkardı. Feromonlar koku molekülleri olup, kimyasal sinyallerle hem böcekleri üründen uzaklaştırabilir hem de birer böcekleri çekebilir.

Bir feromon, salgılandığında aynı türün üyelerinde sosyal bir cevabı tetikleyen kimyasal bir faktördür. Feromonlar, hormonlar gibi davranabilen kimyasallardır. Alarm feromonları, besin izleri feromonları, seks feromonları, davranışları ve fizyolojiyi etkileyen pek çok feromon vardır. Feromonlar, tek hücreli prokaryotlardan karmaşık çok hücreli ökaryotlara kadar birçok organizma tarafından kullanılır.

Frances Arnold kimyasal tepkimeleri katalize eden proteinler olan enzimlerin ilk yönelimli evrimini gerçekleştirdi. Yönlendirilmiş evrimle üretilen enzimler, biyoyakıtlardan ilaca kadar birçok şeyi üretmek için kullanılır.

1985'te Smith, bakterileri enfekte eden bir bakteriyofaj olarak bilinen bir çeşit virüse dayanarak "faj gösterimi" adı verilen bir yöntem geliştirdi. Bu virüsler, bir protein kapsülü ile sarılı genetik materyal (DNA) içerirler. Smith genetik mühendislikle fajların genomuna sokulmuş bir genin ifade edilip virüs kapsülüne yerleşebileceğini göstderdi Dolayısı ile "faj gösterimi" terimi (İng. phage display) buradan gelmektedir.  

George Smith, bakterileri enfekte eden bir bakteriyofajın yeni proteinleri evrimleştirmek için kullanılabileceği "faj gösterimi" olarak bilinen bir yöntem geliştirdi.

"Faj gösterimi" tekniği ile ilaç üretim atılımı 1990 yılında geldi. Gregory Winter ve arkadaşları, bir bakteriyofaj üzerinde (kapsülünde) tamamen işlevsel bir antikor geliştirdiklerini bildirdiler.

Antikorlar, bağışıklık hücrelerimizin diğer hücreleri tanımak için kullandıkları moleküllerdir. Antikorlar da esasen birer proteindir, dolayısı ile genler tarafından ifade edilrler. Winter, "faj gösterim" tekniğini kullanark elde edilen antikorlar bugün toksinleri nötralize etmek, metastatik kanser, iltihaplı bağırsak hastalıkları ve diğer otoimmün hastalıkları tedavi etmek için kullanılmaktadır.

2002 yılında, Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), romatoid artrit tedavisi olarak satılan ilk insan-antikor bazlı ilaç olan adalimumab'ı (Humira) onayladı. 

Bu ilaç sedef ve inflamatuar barsak hastalıklarının tedavisinde de kullanılmaktadır. İlaç 2017 yılında dünyanın en çok satan ilacı oldu: 18.4 milyar dolarlık gelir.

Sir Gregory Winter, yeni ilaç üretmek için faj gösterimini kullandı. Bugün faj gösterimi ile, toksinleri nötralize edebilen, otoimmün hastalıkları önleyebilen ve metastatik kanseri tedavi eden antikorlar üretilmiştir. 

Bu yılki Nobel Kimya Ödülü, 1901'den beri verilen 110. ödül oldu ve 178 kişi bu ödülü kazandı. Ancak,  aşagıda Başkan Obama ile gördüğünüz Frances Arnold bu ödülü kazanan beşinci kadın. Eh... Erkek egemen bir dünyada yaşıyoruz! Başkan Barack Obama, 1 Şubat 2013'te Beyaz Saray'da düzenlenen bir törenle Ulusal Teknoloji ve Yenilik Madalyası'nı Frances H. Arnold'a verdi. 

Bilimin Bilmediği Basit Görünen Şeyler: Huntington hastalığı!

Huntington hastalığı, kontrol edilemeyen hareketlere, duygusal rahatsızlıklara ve zihinsel yeteneklerin kaybına neden olan nörodejeneratif (sinir hasarı) bir hastalıktır. Avrupalılarda 100 binde 3 ile 5 kişide bulunur. Asya ve Afrikalılarda ise hemen hemen rastlanmaz.

İlk bakışta Huntington hastalığının biyolojisi basit görünür. Bunun nedeni, hastalığın 4. kromozom üzerindeki bir gendeki mutasyondan kaynaklanması. Yani hastalık tek gendeki bozuklukla geçiyor ve bu durum neredeyse 150 yıldır biliniyor.

Antisens oligonükleotid susturucların ve CRISPR–Cas gibi gen düzeltme teknolojilerinin olduğu günümüzde hastalığa çare kolay bir iş gibi görünüyor: protein ifadesini durdur veya mutasyonu düzelt, hastalığı önle…

Ancak kazın ayağı öyle değil. Hastalığının altında yatan moleküler ve hücresel süreçlerin temel özellikleri bir sır olarak kalmaya devam ediyor. Yani, bu genetik bozukluğa sahip insanların hücrelerinde neyin yanlış gittiği hala bilinmiyor.  Huntington’a sebep olan gen anne veya babamızda varsa, bizim bu hastalıktan etkilenme şansımız (daha doğrusu şanssızlığımız) % 50.

Bu kadar tek düze görünen bir hastalık için bile ufukta bir tedavi görünmüyor.

Neden mi?

Hastalığa neden olan mutasyonlar iyi anlaşılmış olmasına rağmen, mutant genin ifade ettiği proteinin hücreleri (özellikle de sinir hücrelerini) nasıl harap ettiği bilinmiyor. Hastalığın sebebinin genin bir ucundaki 40 kadar CAG tekrarından kaynaklandığı düşünülüyor. CAG, DNA’mızın 4 harfinden üçü (dördüncü harf ise T). DNA’nın bu kimyasal yapısı ile ilgili yazımı burada okuyabilirsiniz.

Huntington geni HTT olarak bilinir ve bu genin ifade ettiği proteinin ismi ise “huntingtin”.  HTT tarafından kodlanan huntingtin’in işlevi tam olarak anlaşılamamıştır. Genin ucunda bir sürü CAG tekrarı bulunur ve bu tekrarların proteinin doğal işlevinde rolleri var. Yani hepimizin HTT geninin ucunda bu CAG tekrarları var. Problem ise bu tekrarların belli eşik seviyesini aştığında ortaya çıkıyor. Örneğin bu CAG tekrarlarının sayısı 35 veya altı ise problem yok. Ancak, 36-39 arasında ise bu hastalığa yakalanma riski var. CAG sayısı 40 ve üstü ise bu hasatlığa yakalanma riskimiz oldukça yüksek oluyor.

CAG bir triplet kodondur. Genetik kodda (yani bilgininin DNA’dan proteine akışında) bu dizi glutamin amino asitini kodlar. Diğer bir deyimle, HTT geninin ucundaki 40 CAG kodonu, huntingtinin protininin ucunda 40 glutamin anlamına gelir. Bu durum birçok protein için anormal bir durum. Ancak, normal humtingtin proteininin hücrede bir seri görevinin olduğu ve bu glutamin zincirinin gerekli olduğu bilinse de, zincirin işlevi ve CAG tekrarlarının varlığının nedeni henüz bilinmemektedir. Problem bu zincirin uzunluğunda. Poliglutamin adı verilen bu zincirdeki glutamin sayısı belli sayının üzerine çıkarsa Huntington ortaya çıkıyor. Bu sayı ise 40 ve üstü.

Ancak  huntingtin proteini doğumdan önce sinir sisteminin gelişimi için gereklidir ve araştırmalar CAG tekrarlarının omurgalı beyninin karmaşıklığının gelişimine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.

On kadar kalıtsal hastalığın CAG tekrarlarından kaynaklandığı bilinmektedir (örn. Beyincik eşgüdüm bozukluğu olan serebellar ataksi). Böyle farklı üçlü tekrarların sayısından kaynaklanan bir seri hastalık daha bulunmaktadır.

Huntingtin proteininin hücredeki işlevi pek anlaşılmış değildir. Bu proteinin hücrelerde birden fazla role sahip olabileceği düşünülmektedir. En çok beyinde ifade edilmesine rağmen, hemen tüm vücutta bulunur ve 100’den fazla proteinle etkileştiği gösterilmiştir.

Bazı çalışmalar, huntingtin proteininin hücre boyunca diğer proteinleri taşımasına yardımcı olduğunu göstermektedir. Diğer bulgular, bu proteinin transkripsiyonda (DNA’dan RNA yapımı) rol oynayabileceği yönündedir. Ayrıca, bu proteinin diğer proteinlerin uygun şekilde katlanmasına veya bir araya gelip kompleksler oluşturmasına yardımcı olabileceği düşünülmektedir.

Glutamin zincirlerinin yapışkan olma eğiliminde olduklarını bilinmektedir.  Böyle çok fazla glutamin içeren huntingtin, diğer moleküllere normalden çok daha güçlü yapışabilir ve onları taşıyacağına, hücre içerisindeki hareketini yavaşlatabilir ve böylece inaktif protein çökeltilerine (agregat) sebep olabilir. Benzer çökelmeler Alzheimer, Parkinson hastalığı ve amiyotrofik lateral skleroz gibi diğer nörodejeneratif koşullarda da göze çarpmaktadır. Bu durum ayrıca spinoserebellar ataksi dahil olmak üzere genişletilmiş CAG tekrarlarının neden olduğu bilinen tüm hastalıklarda da ortaya çıkar.

Huntingtin sadece diğer proteinleri çöktürmekle kalmaz ve protein kendisi de hücre içinde uygun şekilde taşınmaz ve hücrede bir seri metabolik işlev kaybına sebep olup Huntington hastalığının yavaş yavaş ortaya çıkmasına sebep olabilir.

Kısaca, bu kadar basit bir hastalığın bile hücresel ve moleküler temellerini anlayıp ona göre tedaviler geliştirimekten henüz çok uzağız.

Huntington hastaları neden kansere yakalanmıyor? 

Konumuzla ilgizi olmasa da, bu da ilginç bir durum. Bir hastalık başka önemli bir hastalığı belki de önlüyor ve byradan yola çıkarak Huntingtona başka bir yönden de yaklaşılabilir: Huntington hastalığı olan hastalar genel popülasyona göre% 80 daha az kansere yakalanıyor.

Normal hücrelerde etkisini Huntington hastalığı olarak ortaya koyan huntingtin proteininin kanser hücrelerine karşı da zehirli bir etki gösterdiği ortaya konmuş bulunuyor.

Yukarıda da değindiğimiz gibi Huntington, her hücrede mevcut olan tek bir gende tekrarlanan DNA ve dolayısı ile RNA dizilerinin bir çeşit bolluğundan kaynaklanıyor. Hastalığa neden olan bu defektin tümör hücrelerine de oldukça toksik olduğu belirlenmiştir.

Bu tekrarlayan CAG (RNA üzerinde GUC) diziler küçük müdahaleci RNA’lar olarak adlandırılır ve hücrede hayatta kalmak için kritik olan genlerini susturur (RNA interference). Beyindeki sinir hücreleri, bu hücre ölümüne karşı savunmasızdır (dolayısı ile Huntington), ancak kanser hücreleri daha da hassas görünmektedir. Yani, uçlarında bu tripletleri taşıyan RNA transkriptleri tümör hücrelerine karşı süper birer katil gibi davranırlar.

Sadece deney hayvanları üzerinde gösterilen bu durumun insan kanser terapi veya tedavilerinde kullanımı olup olmayacağı ise henüz belli değil.

Kaynak

• Piecing together the puzzle of Huntington’s disease
• Small interfering RNAs based on huntingtin trinucleotide repeats are highly toxic to cancer cells

GPCR’ler: İlaçların çoğunun hedefi olan bir proteinin çalışma mekanizması

Nature’da bu hafta…] Bu protein bilim dünyasında "G-protein bağlı reseptörler" olarak bilinmektedir (İngilizce GPCRs olarak kıstırılırlar). 

 Bu reseptörler insanlarda (tabi hayvanlarda da) en geniş ilaç hedefleri olup, transmembran (hücre zarında yerleşik) proteinlerdir. İnsanların kullandığı  ilaçların yaklaşık 700 tanesi (yani tüm ilaçların yaklaşık %35'i) bu reseptörler aracılığı ile etkilerini gösterirler. 

İnsan genomunun yaklaşık % 1'nin koku almaktan görmeye ruhsal durumumuzdan hücre büyüme ve bölünmesine ve de tabi ölmesine kadar birçok işlevi olan bu resptörleri kodladığı bilinmekte ve 1000 farklı çeşidinin olduğu düşünülmektedir. Tüm GPCR'lerin ortak özellikleri ise zar geçişli 7 bölgelerinin olması. İlginç!
Bu reseptörler hücre dışında uygun moleküller (örn ilaçlar) bağlandığında, yapılarında bir değişiklik olur ve hücre içindeki G proteinleri yardımı ile hücrenin içine (çekirdeğe kadar) sinyal iletirler. Burada G, bir ATP gibi bir enerji molekülü olan GTP'den gelmektedir. Yani, G proteinleri demek GTP ile aktive olan proteinler anlamına gelmektedir. Ancak aşırı sinyallemeyi azaltmak için aktivasyonun zaman zaman durması gerekir. Bu da reseptörün kendisinin fosforile edilmesiyle olur (yani GPCR'a fosfat eklenir ve bu durum onu duyarsızlaştırır). 

Arrestinler G proteinine bağlı reseptörler aracılığı ile sinyal iletimini düzenleyen küçük (memelilerde dört arrestin alt tipi ifade edilir) ama önemli bir protein ailesidir. İlk olarak gözümüzde keşfedildiler. Burada rhodopsin adı verilen ışığa duyarlı bir GPCR'ye bağlanırlar ve onu inaktive edereler. Günümüzde artık GPCR sinyalinin evrensel olduğunu biliyoruz. Yani tüm canlılarda mevcut. 

Arrestinlerin GPCR'lere bağlanması, reseptörlerin sitoplazmik karboksil ucunun fosforilasyonuna sebep olur ve G protein aracılı sinyal durur. Bu sırada reseptörler zarda oluşan, içeriye doğru girinti yapmış kesecikler (klatrin kesecikleri) yardımı ile hücre içine alınır. Bu reseptörler ya hücrenin midesi gibi görev yapan lizozomlara yönlendirilerek bu organellerde parçalanır ya da geriye dönüştürülerek tekrar hücre zarına taşınırlar ve sinyal sürecini yeniden başlatırlar.

Bu hafta Nature dergisinde rapor edilen iki çalışma, arrestin proteinlerinin G-protein-bağlı reseptörler tarafından aktive edildiği mekanizmaları ortaya koymuş gibi görünüyor. Bu da seçici olarak G-proteinini ya da arrestin sinyalini hedef alan yeni ilaç keşifleri anlamına geliyor.

Kaynak

• Eichel, K. et al. Nature 557, 381–386 (2018).
• Latorraca, N. R. et al. Nature 557, 452–456 (2018).

Tüm virüslere karşı direnç mi istiyorsun: DNA alfabeni değiştir!

İki yıl önce, Harvard Üniversitesinde gizli yapılan bir toplantı basına sızdırıldı. Genom yazma projesi (GP-write veya diğer adı ile HGP-write) adı verilen bir proje için yapılan bu toplantıda Harvard ve diğer üniversitelerden bilim insanları "tüm bir insan genomunun yapay olarak sentezi"ni tartıştılar.

Peki bu neye yarayacaktı?

İnsan genomunu (yani 46 kromozomumuzdaki bilgiyi) yeniden yazma mümkün olsa, Alzheimer'den tutun kansere kadar hemen tüm insan hastalıklarına sebep olan bozuk genler düzeltilebilir ve böylece "süper insan" yaratılabilirdi.! Bu teknikle dünyaya gelen "dizayn edilmiş bebekler" her türlü hastalığa dirençli olabileceklerdi.

Peki bu nasıl mümkün olacaktı?

Bilgisayar ekranındaki yazıdan resme nasıl ki herşey "binary kod" dediğimiz sıfır ve birlerden (1111000001010100010 gibi) oluşuyorsa, genomomuz yani DNA da 4 harfle oluşturulmuş şifrelerden oluşuyor. Yani tanrının klavyesinde 4 tuş varmış ve üzerinde (A: adenin, G: guanin, C: sitozin ve T: timin) yazıyormuş. Tanrı, bakteriden, bitkiye, insana, file kısaca tüm canlıları aynı genetik kodla yazmış... Fakat, bunu yaparken yer yer "typo" hataları, yani "yazım hataları" da yapmış. Dolayısı ile, genlerimizdeki bu küçük yazılım hataları bizi bir ton hastalığa da yatkın hale getirmiş (kanser, şeker hastalığı, Alzheimer, Parkinson, kalp-damar hastalıkları,viral ve bakteriyel enfeksiyonlar, say sayabildiğin kadar...).

İnsan ve tabi tüm canlılarda DNA'daki genetik şifre RNA üzerinden kodlanıyor. RNA'lar DNA'nın tersine oldukça farklı çeşitte bulunuyor. Kimisi protein sentezine ön ayak oluyor ki, bunlara kodlama yapan RNA'lar (mRNAlar) deniyor, kimisi de diğer yapısal (örn. ribozomların yapısına giren rRNA'lar), işlevsel (örn. amino asitleri kendilerine has enzimlerle birlikte taşıyarak ribozoma getiren tRNA'lar) ve henüz yeni yeni keşfettiğimiz ve dolayısı ile şlevlerini tam bilmediğimiz RNA'lar (miRNA'lar, siRNA'lar, halkasal RNA'lar, lncRNA'lar, vs..).

RNA'ların çeşitleri ve muhtemel işlevleri konusundaki bir yazım: RNA: Önemsiz bir şey mi? Her şey mi?

Proteinlere deşifre olan RNA'lar (yani mRNA'lar) üzerinde 3 harflik diziler olan "kodonlar", amino asitlere tercüme oluyor. Proteinler 20 çeşit amino asitten oluşuyor. Dolayısı ile her bir amino asit için en az 1 adet kodon olmak zorunda. Ancak, DNA ve RNA 4 harften oluştuğundan, 64 adet potansiyel üçlü kodon var (4x4x4). Dolayısı ile bazı amino asitler için birden fazla kodon var. Ancak, bu kodonların biri "esas" diğerleri ise "harcanabilir" ya da "gereksiz" veya "yedek" kodonlar.  Birçok virüs bu "yedek" kodonları hedef alarak bizi hastalandırıyor. Hastalıklarımızın çoğu da bu ikincil derecede önemli yedek kodonlarda olan değişiklikler (mutasyonlar) sonucu ortaya çıkıyor.

Başlıktaki konu, yani virüslere karşı bağışık (dirençli) olmak için, bilim insanları "redundant" dedikleri bu "yedek" kodonları "esas" kodonlara çevirecek gen düzeltmeleri yapmak istiyor. Böylece, DNA düzeyinde yapılan yapay dizi değişikliği (ya da yeniden sentez) ile sadece "esas" kodonlar kullanılacak. Bunun sonucu, vücuda (yani hücreye) girip asılları yanında "yedek" kodonları kullanarak kendi proteinlerini üretmeye çalışacak olan virüsler kendi kendilerini çoğaltamaz.

Bu projenin temeli Harvard Üniversitesi, Tıp Fakültesinden George Church'ın laboratuvarındaki çalışmalara dayanıyor. Church ve arkadaşları, yaygın bir bakteri olan Escherichia coli genomunda bir amino asiti kodlayan 321 "yedek" kodonu "esas" kodonla değiştirdiğinde, bakterinin  bakteriyofaj T7 virüsüne karşı dirençli hale geldiğini gösterdi. 

Aynı grup, 2016 yılında daha da ileri giderek 7 amino asite ait tüm "yedek" kodonları (62,214 adet) genomdan sildi. Sonuç: birçok virüse dirençli süper E. coli. Yapılan hesaplara göre, insan genomunda bulunan yaklaşık 20000 gende bu şekildeki yaklaşık 400,000 "yedek" kodunu asılları ile değiştirirsek insanlar virüslere tamamen dirençli (virüs geçirmez!) hale gelebilirler.

En başta bahsettiğimiz genomu yapay olarak yeniden sentezlemek gibi meşakkatli bir çabaya girmek yerine, CRISPR-Cas teknolojisi gibi yeni genom düzeltme (edit etme) teknolojileri ile hali hazırdaki genomlar bu şekilde hastalık ve virüslere karşı düzeltilebilir. Çünkü, 10 DNA harfinin sentezi yaklaşık 1 dolara mal olduğundan, bir insanın tüm haploit genomunun sentezi 30 milyon dolara mal olacak. Bir kerede en fazla 200 harf yazabildiğimiz için, yazılan bu parçaların birleşmesi vs. oldukça emek ve zaman isteyen bir durum.

CRISPR-Cas ile ilgili bir yazı için buraya, buraya, buraya, buraya ve buraya tıklayınız.

Dolayısı ile bugünlerde bir araya gelen ve yaklaşık 200 bilim insanından oluşan aynı grup, baştaki tüm genom sentezi projesinin boyutunu ve şeklini küçültmüş görünüyor. Genomu yeniden sentez yerine, tüm genomdaki "yedek" kodonları (400 bin kadar) "asılları" ile değiştirerek virüslere karşı dirençli insan hücresi (ve belki de ileride yumurta ve spermde bunu yaparak birey) oluşturmak. Bunun 10 yıl kadar bir sürede mümkün olacağı hesaplanıyor.

George Church'la Harvard medical School'daki bir sunumdan sonra... George Church genom dizileme çalışmalarında bir dünya lideri ve İnsan Genom Projesinde öncülerinden. İki metreye yaklaşan boyu ve iri cüssesinin yanında cüce gibi kalıyorum!!!.

Hücreler ayrıca kansere karşı da yeniden kodlanabilir. Genomdaki en kararsız ve yüksek mutasyon oranına sahip iki harf CG'dir (yanyana bulunduklarında). Bu mutasyonlar bazen kanseri tetikler. Birçok amino asit "yedek" kodonu CG içerir. Bu kodonlar asılları ile değiştirilirse, hücreler hala aynı doğru amino asiti kullanır ancak, ancak tümörlerin ortaya çıka olasılığı oldukça azalır.

Değiştirilerek faydalanılan kaynaklar: STAT, JAMA, C&EN, The Atalantic, Science, Nature, GP-write website

İleri derecede yeniden yazılmış genomu olan “ultragüvenli” hücrelerin bazı özellikleri (Science'tan).

Konuya yabancı olanlar için başlıktaki konunun anlaşılması için biraz genel bilgiye ne dersiniz?..
DNA oldukça tekdüze yani "monoton" bir molekül. Tek işi üzerinde şifrelenmiş bilgi taşıması. O şifre deşifre edilmedikçe bir işe yaramıyor. Bunu şuna benzetebiliriz:  Elinizde kalın (6 milyar harften oluşan) bir kitap (46 kromozomdaki DNA) var ve kelimeler arasında ne yazık ki boşluk yok. Dolayısı ile bu paragraf şöyle görünecekti:
dnaoldukçatekdüzeyanimonotonbirmolekültekişiüzerindeşifrelenmişbilgitaşımasıoşifredeşifreedilmedikçebirişeyaramıyorbunuşunabenzetebilirizelinizdekalınaltımilyarharftenoluşanirkitapkırkaltıkromozomdakidnavarvekelimelerarasındaneyazıkkiboşlukyokdolayısıilebuparagrafşöylegörünecekti

Bir şey anladınız mı? ben anlamadım! Tek fark, DNA'da 29 harf değil 4 harf kullanılıyor!!!

Dolayısı ile DNA'ya baktığımızda bizde çok da bir fikir oluşturmayan GCCCTTTTTGGGGAAAAATTTTTTTTCCGA harflerini görürüz. Peki bütün bir canlıyı yapan bilgi nasıl oluyor da bu harf dizilerinde saklı? Bilgisayardaki tüm bilgi nasıl ki "bir" ve "sıfır"larda saklı ise, DNA'da da aynı durum var... Bu şifreyi çözecek "programlar" var.

Esasen DNA'daki bilgiyi (kodu) çözen iki program var: çeviri (dekodlama) ve ifade.

Dekodlama ile DNA molekülü, RNA molekülüne çevriliyor. RNA, bir harfi hariç DNA ile aynı harfleri kullanıyor. Her nasılsa, DNA'daki T yerine RNA'da U (urasil) kullanılıyor. Dolayısı ile işlemin adı "yeniden kodlama". Çünkü RNA'lara da bakarsanız genel olarak AGCU harflerinden oluştuğunu görürsünüz.

Dolayısı ile bu harflerin dizilerinin de ne anlama geldiğini bilemezsiniz...
RNA'daki şifre nasıl çözülüyor. Bunu açıklamadan önce şunu söylememiz gerekiyor. Monoton DNA'ya göre RNA'lar oldukça farklı yapı ve işlevlerde bulunabiliyor. Ders kitaplarında esas olarak 3 çeşit RNA'dan (mRNA, rRNA, tRNA) yoğun olarak bahsedilse de, son yıllarda onlarca çeşit RNA (miRNAlar, siRNAlar, lncRNAlar, halkasal RNAlar, vs) keşfedildi ve çoğunun ne işe yaradığı ise tam bir muamma... 



Şifre çözmeye dönersek... Bu işi "ribozom" yapıyor. RNA ve proteinlerden oluşan bu yapılar tüm canlıların da ortak yapısı (hücre zarı ve DNA gibi). Ribozomlara bağlanan mRNA'lar burada deşifre edilir ve  yapısal ve işlevsel fonksiyonları olan olan proteinler yapılır. Yani, DNA'daki şifre RNA üzerinden proteinlere deşifre oluyor. Proteinlerde tüm yapısal ve görsel özelliklerimizi (fenotip) belirliyor. Yani genotip (DNA)'ten fenotipe (protein) bir bilgi akışı söz konusu... Tüm bu akışa "genetik kod" deniyor.

 

Taramalı elektron mikroskobu ile görselleştirilen insan kromozomları ve çekirdeği.

Genetik kodlama DNA üzerindeki bilgi RNA'ya transfer ediliyor. RNA (mRNA) üzerindeki bilgi 3 harfli kodonlarda saklı ve bu sırrı da ribozom çözüyor. Ribozom, mRNA'ların üzerindeki 3 harfin (kodon) sığacağı özel bir alana sahip. Buraya gelen ve üzerinde özel bir amino asidi taşıyan taşıyıcı RNA'lar (tRNA) üzerindeki 3 harfle (anti-kodon) kodona bağlanır. Enzimatik bir mekanizma ile taşınan bu amino asitler birbirine kovalent bir bağ (peptid bağı) ile bağlanır. Böylece, uzun bir polipetid zinciri yapılır ve bittikten sonra ribozomdan salınarak uygun yapı ve işlevi kazanacak şekilde katlanır.

DNA molekülü ne kadar uzun olursa olsun (örn, en uzun DNA molekülü 1. kromozomumuzda, en kısası da 22. kromozomda bulunmakta), 4 kimyasal molekülden (harf) oluşmakta. Esasen, en küçük kromozom, dolayısı ile en kısa DNA molekülü Y kromozomunda bulunmakta ise de, bu kromozom tüm insan (kadınlarda) veya hayvanlarda bulunmaz. Bu harflere çekirdek maddesi anlamına gelen "nükleotid" ismi verilir ve her birinde birer fosfat grubu, deoksiriboz adı verilen 5 karbonlu bir şeker molekülü ve her birinin kendine has tek (C ve T) veya çift halka (A ve G) içeren bazı bulunur.

DNA, kromozom ve genomlarla ilgili bir yazım: Genler Kaderimiz mi?

Science ve Nature’da bu hafta…

Neden Science ve Nature? Resmin üzerine tıklayın...

Metabolizmayı bozarak otoimmün hastalıkları tedavi etmek

Otoimmün (vücudun kendine karşı bağışıklık geliştirmesi) ve enflamatuar (iltihabi) hastalıklar, bağışıklık hücrelerinin uygun olmayan ve uzun süreli aktivasyonunun neden olduğu durumlardır. İltihabi mediyatörlerin sürekli olarak devam eden üretimi doku hasarına neden olur. 

Dimetil fumarat (DMF) fumarik asitin bir metil esteri olup, bir çeşit otoimmün cilt hastalığı olan psoriasis tedavisinde kullanılmaktadır.  2013 yılında DMF, yine otoimmün bir hastalık olan multipl sklerozun (MS) tedavisi için onaylanmıştır. Bununla birlikte, DMF'nin etki mekanizması bilinmemekte idi.

Bu hafta bilim adamları DMF'nin yararlı etkilerinin, gliseraldehid-3-fosfat dehidrogenaz (GAPDH) enzimini inhibe etmekle ilişkili olduğunu gösterdi. GAPDH, glikoz metabolizmasının ana yolaklarından olan glikolizde merkezi bir enzimdir.

Bu çalışma bize şunu gösteriyor: bağışıklık yanıtlarını modüle etmek için metabolizma hedeflenebilir.

Genom güdümlü kanser tedavisi bir aldatmaca mı?

Kanserin ilerlemiş haline sahip hastalar için seçenekler tükenirken, birçok kanser merkezi şu anda şu umudu sunuyor: Tümörünüzün genomu dizilensin ve doktorlarımız kanserinizin zayıf noktasını hedefleyen bir ilaçla sizi tedavi etsin. 

Ancak, bu verilen sözün abartılı olduğunu söyleyen bilim insanları da var. Geçen hafta, alandaki iki önemli ses, Şikago'daki Amerikan Kanser Araştırmaları Derneği'nin yıllık toplantısında kişiye "özel onkoloji" olarak adlandırılan bir konuda karşı karşıya geldiler. Genom tabanlı kanser tedavileri konusundaki tartışmalar bilim insanlarını da bölmüş durumda.

Bir hastaya maliyeti 1 milyon dolarları bulan bu tür tedavilerin parayı götürdüğü, ancak tama olarak ne getirdiği belli değil.

CRISPR ile yeni nesil teşhisler

Bulaşıcı hastalıkların hızlı ve doğru bir şekilde tanımlanması, klinik bakım ve hastalıkların yayılmasını sınırlamak için elzemdir. Prokaryotların (bakteri ve arkea) CRISPR ve CRISPR ile ilişkili (Cas) proteinlerin aracılık ettiği kalıtsal adaptif bağışıklığa sahip olduğunun keşfi, gen düzenlenmesi başta olmak üzere moleküler biyolojide devrim niteliğinde ilerlemelere yol açmıştır.

Bu hafta araştırmacılar Zika virüsü, Dengue virüsü ve insan papilloma virüsünün (HPV) tespiti, bulaşıcı olmayan enfeksiyon hastalıkları ve  akciğer kanseri hastalarında dolaşımdaki DNA'larda gen mutasyonlarının saptanmasında CRISPR-Cas'ın moleküler teşhis aracı olarak kullanılması konusunda perspektifler sundular.

Henüz yeni olan CRISPR-Cas teknolojisi; meyve-sebze üretimi, içerik zenginleşitirmesi, mikroplara ve yukarıda belirtildiği gibi virüslere karşı mücadele için yakın zamanda kullanılacağı düşünülmektedir. Ancak, hedef dışı değişikliklere sebep olmasından dolayı bu teknoloji ile insanda bazı genetik hastalıkların düzeltilmesi (özellikle tek genle geçen) konusu henüz bilinmeyen bir gelecekte olabilecektir.

Temel Bilimlerin Önemi: Bir Amerikan Örneği…

Amerika Ulusal Bilim Vakfı (National Science Foundation, NSF) tarafından “Dünyayı Bilim Yolu ile Değiştirmek” raporunun 2. baskısı yeni yayımlandı (LINK).

Amerika taktir edersiniz ki “salak” bir ülke değil. Bir şekilde dünyanın en parlak beyinlerini ve girişimcilerini cezbediyor.

Bu raporu okuyunca Amerika’nın neden bilim ve teknolojinin merkezi olduğunu daha iyi anlayabiliyoruz: merak ve üretim.

Merak onları bilimde bir numara yaparken, üretim onları teknolojide bir numara yapıyor.

Merak; düşünce sınırlarının olmadığı, hiç bir tabu gözetilmeden bir konuyu anlama (ve tabi tartışma) ortamının sağlanması ile daha da uyarılırken, üretim ise bilimsel verilerden yola çıkarak iğneden ipliğe toplumun ihtiyaçlarının karşılanması konusunda yaratıcı uygulamalarla oluyor.

Üreticiliğin olmazsa olmazı tabi sıkı bir “fikri ve sınai haklar” kanunu ve mevzuatının olması. Kimse kimsenin fikrini, zikrini ve tabi ürettiği ürünü kopyalayamıyor. Bu da, yaratıcılık ve girişimciliği getiriyor. Bu nedenledir ki, Amerika her yıl yaratıcı ve çığır açıcı buluşlara verilen Nobel Ödüllerini silip süpürürken, sadece teknolojik olarak ileri olan Güney Kore ve Japonya gibi ülkeler ise nal topluyor.

Her ne ise konumuza dönersek …

Ülkemizde temel bilimler (Fizik, Kimya, Biyoloji) patır patır kapanırken, Amerikan NSF’si bu tür alanlara proje desteğini arttırarak devam ediyor. Proje sahiplerinden hiç de bir ilaç veya alet geliştirmeyi beklemiyor.

Çünkü, NSF biliyor ki, bugünün araştırma ve buluşları yarının ürünlerine bir şekilde dönecektir. Hücreyi bilmeden kanserin nasıl geliştiğini, kanseri bilmeden kanser ilacını geliştiremezsiniz.

Ne yazık ki çoğu ülke yılları bulabilen böyle meşakkatli bir yolu seçeceğine, parası varsa doğrudan o ürünü alma yoluna gidiyor. Bu durum sadece ülkenin ekonomisini değil insan zihnini de zayıflatıyor.

Böylece, bir telefonun veya İnternetin nasıl çalıştığını merak edip benzer sistemleri geliştirecek bireyler yerine, kulağında akıllı telefon, önünde Facebook ekranına mahkum olmuş, entelektüellik ve gözünde hiç bir anlam göremediğin bireyler! Amerika’nın da ekseriyeti böyle olabilir. Hatta en çok evsiz en çok seri katil de bu ülkede olabilir. Ancak, sağladığı ortamla en azından bilim insanı ve girişimcisi tüm toplumu (bazen dünyayı) peşinden sürükler.

İşte size NSF başkanının bu raporda söyledikleri:

NSF’nin yıllık bütçesinin yüzde doksan üçü, çığır açan temel araştırmalara, STEM (yani Fen, Teknoloji, Mühendislik, Matematik) eğitiminine ve STEM işgücünün gelişimine ayrılmaktadır. Bilim ve mühendislik çalışmaları, ABD ekonomisinin güçlü ve rekabetçi kalmasını sağlar.  

Misyonuna sadık kalan NSF, ulusun bilim ve teknolojide önemli bir küresel aktör olarak kalmasını ve sürekli bir keşif ve inovasyonla ön saflarda yer almasını sağlıyor.

France A. Córdova (NSF Direktörü)

NSF’ın misyonunda şunlar yazılıdır: “Bilimin ilerlemesini teşvik etmek; Ulusal sağlık ve refah ilerletmek, milli savunmayı güvenceye almak“.

Rapordan bir başka paragraf:

Temel araştırmalar mümkün olanın sınırlarını zorluyor ve etrafımızdaki dünyayı daha derin bir anlayışa kavramamızı sağlıyor. Ulusal Bilim Vakfı (NSF), tüm bilim ve mühendislik (S & E) alanlarındaki sorulara cevaplar için özenli bir çaba sarf etmektedir.

İşte size sayılarla NSF:

Rakamlar 2017 aktivitelerine aittir.

NSF’in araştırma ve eğitime ayırdığı %93’lük bütşenin büyük kısmını götüren Biyoloji için NSF raporunda şöyle denilmektedir:

NSF’nin Biyolojik Bilimler Direktörlüğü (BIO) tarafından desteklenen temel araştırmalar, insanların ve diğer hayvanların, bitkilerin ve bir dizi mikroorganizmanın birbirleriyle nasıl e birbirleriyle nasıl etkileştiklerini ve çeşitli çevresel koşullara nasıl tepki verdiklerini ve bunlara nasıl uyum sağladıklarını anlamaya çalışır.

BIO destekli araştırmacılar, Dünya’daki yaşamın nasıl geliştiğini ve çeşitlendiğini belirleyen temel kuralları anlamaya çalışırlar. Biyologların çalışmaları hastalıkların önlenmesi ve tedavi edilmesi, tarım uygulamalarının iyileştirilmesi ve doğal kaynakların korunması için yeni yollara götürür.

Teknoloji ile dönüştürülen biyoloji alanı  “Büyük Veriler” in de dahil edilmesi ile, yeni atılımların eşiğinde durmaktadır. Bu da, Bilim ve Mühendsilik alanlarındaki araştırmacıları meşgul etmektedir. NSFBIO , biyolojik bilimleri ilerletmek için gereken altyapıya, araçlara ve teorilere yatırım yapar ve ABD’nin keşfin ön safında kalmasını sağlar. NSFBIO tarafından finanse edilen araştırmalardan elde edilen sonuçlar insan sağlığını, gıda güvenliğini, biyoçeşitliliğin korunmasını ve daha fazlasını sağlayarak biyolojiyi 21. yüzyılda yenilik için bir motor haline getirmektedir.

Eh. bunun üzerine artık ne söylenebilir… Umarım “parası bol, beyni boş”  ülkelerden biri olmayız!

Hangi biomedikal çalışma en değerlisi: Bir karşılaştırma! (Which is the MVP of biomedical innovation?)

Amerika’nın bilim ve sağlık alanında önemli bir haber ve yorum sitesi olan STAT’ın biyomedikal alanında öncü çalışmaları ile bilinen araştırma kurumları arasında MVP’yi (yani en değerli oyuncuyu) seçmek için bir anket hazırlamış.

Ankette, benzer işi yapan kurumlardan ikişer tane seçilmiş ve bunlardan hangisinin yaptığı çalışmanın daha önemli olduğu seçmenlere soruluyor. Böylece en son finalistler ve finalist belirlenecek.

Oyum saklı! Bilim haberciliğinde ödül sahibi yazarlar tarafından karar verilen bu 64 kadar çalışma ve aktörleri şöyle… (uzun bir anket ve ne yazık ki İngilizce!):

Kaynak: STAT