2017 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü: Günlük biyolojik saatimizin zemberekleri

Sirkadiyen ritimler fiziksel ve zihinsel performansımızı gece / gündüz döngüsüne göre kontrol ederler. Bu nedenledir ki güneş batımında uykumuz gelir, güneş doğunca uyanırız. Tabi bu sadece basit bir örnek. Bu ritimleri kontrol eden biyolojik saatler tüm canlılarda ve hücrelerde yerleşiktir ve her türlü hareketimizi kontrol ederler.

Bu konudaki iki yazımı burada ve burada okuyabilirsiniz.

Bu yılki Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü bu konudaki öncü çalışmalarından dolayı üç Amerikalı bilim adamına verildi: Brandeis Üniversitesinden Jeffrey Hall ve Michael Rosbash ve Rockefeller Üniversitesinden Michael Young.

Jeffrey C. Hall

Michael Rosbash

Michael W. Young

Galapagos Adalarındaki Darwin ispinozlarından modern şehir sakinlerine, organizmalar kendi çevrelerine adapte olurlar. Yeryüzünde gündüz ve gece döngüsü, hücrelerimizde bulunan biyolojik saatlerin evrimine yol açtı. Bu saatler farkında olmadan dinlenmemize, yiyecek aramamıza, tehlike veya yırtıcıları öngörmemize yardımcı olur.

Modern sirkadiyen biyoloji alanı, genetikçi Seymour Benzer ve öğrencisi Ron Konopka’nı meyve sineklerinde biyolojik zamanlamayı kodlayan genlerin izini sürdükleri 1970’lerdeki çığır açıcı çalışmalarına dayanmaktadır.

Neden sinekler?

Benzer ve Konopka basit bir deney yaptılar: meyve sineği Drosophila melanogaster‘in pupal (koza hali) durumundan ne zaman çıkacağını izlediler. Bu gelişim sürecine “eklosion” denir ve sirkadiyen ritimlerin karmaşık biyolojik sürecini incelemek için güçlü bir araç olarak kullanılmıştır. Drosophila pupaları yalnızca belirli bir saatte ortaya çıkar. Konopka, farklı sinek türleri için eklosion zamanlamalarını ölçüp, kötü zamanlamaya sahip olanları belirledi. Daha sonra bu kötü ritimleri olan sineklerde hangi genlerin yanlış çalıştığını araştırdılar. Bu sineklerden 3 mutantı izole ettiler. Mutant sineklerden biri günü 19 saat olarak, diğeri 28 saat olarak, üçüncüsü ise günü hiç algılamayan biyolojik saatlere sahipti. Her üçünde de DNA’daki değişiklik (mutasyon) ve  X kromozomu üzerinde aynı gende idi.

Sonra yarış başladı ve 1984’te Jeffrey Hall, Michael Rosbash ve Michael Young’un ekipleri “peryot” adı verilen sineklerdeki saat genini nihayet tespit etti. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash bu genin kodladığı PER adlı proteinin gece boyunca arttığını ve gün boyunca azaldığını keşfettiler. Böylece, bu protein seviyesinin bir şekilde hücrenin geri kalan kısmına zaman bilgisini iletebileceğini düşündüler.

Şekil. PER geninin geri bildirim düzenlemesini gösteren basit bir diyagram.

A) Hem PER mRNA’sı ve hem de PER proteini miktarında bir dalgalanma görülür. PER mRNA’sının en yükseğe çıkmasından birkaç saat sonra PER proteini birikmeye başlar. PER proteini, çekirdekte lokalize olur ve kendi geninin aktivitesini inhibe eder. B) PER genindeki ifadenin yani mRNA yapımındaki dalgalanmalar için ek proteinler gereklidir. Zaman sınırı olmayan (Timeless) gen tarafından kodlanan TIM proteini de dalgalanma gösterir ve PER proteini ile etkileşime girer. Bu etkileşim, PER proteinin çekirdekteki birikimi ve PER geninin ifadesini bastırması için bir gerekliliktir. DBT proteini, çift-zamanlı gen (Double time) tarafından kodlanır. DBT bir protein kinaz (yani hedef proteinlerini posforilleyen) bir enzim olup, PER’yi fosforile eder ve onun parçalanmasına yol neden olur. DBT aracılıklı PER protein parçalanması periyot mRNA ve PER proteini birikimi arasındaki gecikmeye katkıda bulunur. CLK ve CYK ise saat ve zemberek genleri tarafından kodlanan, PER genini aktive eden iki transkripsiyon faktörüdür. (kaynak: NobelPrize.org)

Biyolojik döngüler ve zamanlayıcılar PER, gün boyu tedricen değişerek biyolojik zamanı tutan bir madde miydi?

Hall ve Rosbash’in bu PER proteininin aslında “peryot” geninin aktivitesini bloke edebileceğini ve dolayısı ile kendi genini kapattığını düşündüler. Çünkü PER seviyeleri gece boyunca artıyor, gündüz ise azalıyordu. Protein seviyesi düşünce süreç tekrar başlıyordu. Buna negatif geribildirim döngüsü denir. Vücudunuzda kan şekeri seviyesinden, sirkadiyen ritimlere kadar her şeyi muhafaza eden biyolojik denge aynı saati kullanmaktadır. Bu tür geri bildirim sistemi, bir termostatın bir odanın sıcaklığını nasıl kontrol ettiğine benzer. Sıcaklık ayarlanan noktanın altına düşerse termostat ısıtıcıyı açar. Oda çok ısındığında, termostat ısıtıcıyı kapatır.

Biyolojik saatler her 24 saatte bir kendilerini tekrar açıp kapatmak için “peryot”ya da “zemberek” gibi saat proteinlerinden negatif geribildirim kullanırlar.

Son yirmi yılda yapılan çalışmalar, çoğu organizmanın Drosophila‘ya benzer geribildirim döngülerine dayalı saatleri nasıl kullandığını anlamamızı sağladı. Rosbash’in laboratuarı, mantar ve bitkilerden insanlara kadar pek çok saat proteininde bulunan PER proteininin PAS bölgesini tespit etti. PAS bölgeleri PER gibi eşzamanlı saat proteinlerinin, negatif geribildirim döngüsünü kontrol etmek için ortaklarıyla eşleşmesine yardımcı olur.

Bilim insanları, Drosophila ve farelerin PER ve PAS alanlarının yapılarındaki farklılıkları karşılaştırarak, moleküler saatteki protein “zmberekler”in zamana göre nasıl bir araya geldiğini öğrenmeye çalıştılar. Böyle atomik çözünürlükte sirkadiyen ritimleri anlayarak insan hastalık ve sağlığında rol oyamayabilecek birçok terapötik (iyileştirici) ve teratojenik (kötüleştirici) kimyasallar keşfedebiliriz.

Zembereklerinizi doğal ritimlerine kurun Young’ın laboratuarı yakın zamanda bir insan biyolojik saat geni olan kriptokrom 1‘de, hücresel saati erteleyen ve gece yarısından önce yatmamızı zorlaştıran yaygın bir mutasyon tespit etti. Bu kalıtsal “baykuş” geninin oldukça yaygın olduğu tahmin edilmektedir. Gelişigüzel yaz saati kış saati uygulamaları yerine, biyolojimizi etkileyen sirkadiyen ritimlere göre yatma ve kalkma zamanlarımızı ayarlamanın işyerinde verimlilik ve okulda başarı sağlayacağı düşünülmekte.   Bütün bu bildiklerimizi ise önemsiz gördüğümüz minik meyve sineklerine borçluyuz.

Kaynak: The Conversation’dan değiştirilerek….