Eğer çalışırsa… İlk “protein bazlı” aşı olacak. Bu tür aşılar için kullanılan diğer bir adı “protein altüniteli aşılar“…
Novavax’ın Protein (Spike) Bazlı Aşısı
NovaVax… Merkezi NIH (Ulusal Sağlık Enstitüleri)’in de bulunduğu Amerika’nın Maryland eyaletindeki (başkent Washington DC’nin komşusu yakın) küçük bir aşı firması… 2019 da NYSE’deki hisselerinin dibe vurması ile (çünkü ellerinde işe yarayacak hiç bir ürün yoktu), borsadan atılmak üzere idi. 300 kadar çalışanının 200’üne yol verdi… Derken, koronavirüs olayı patladı ve devletten 2 milyar dolar destekle işe başaldı… 200 kadar çalışanını geri işe aldı… Bu hafta içinde adından çokça bahsedilen “protein bazlı” NovaVax COVID-19 aşısı (NVX-CoV2373) ile manşetlerde ve NYSE’deki hisseleri 80 puanın üzerinde!
Neyse zenginin malı zügürtün çenesi… Gelelim aşılarına.. nasıl yapıyorlar? Aşağıdaki yazı büyük oranda New Yorlk Times’ın Bilim Yazarı Carl Zimmer’in gazete için hazırladığı ve güzel resimlerle donattığı yazısından alınmıştır (Google Translate’in izniyle!!!)… Orijinal yazı için: How the Novavax Vaccine Works
Başlayalım…
Maryland merkezli Novavax şirketi, NVX-CoV2373 adlı protein bazlı bir koronavirüs aşısı geliştirdi. Aşı, erken klinik deneylerde çarpıcı derecede yüksek düzeyde antikor üretti. Aşı, Eylül ayında Birleşik Krallık’ta bir Faz 3 klinik denemesine ve Aralık ayının sonunda Amerika Birleşik Devletleri’nde bir başka klinik denemeye girdi. Bu denemeler, aşının güvenli ve etkili olup olmadığını gösterecektir.
Coronavirus Proteinleri
SARS-CoV-2 virüsü, insan hücrelerine girmek için kullandığı proteinlerle sarmalanmıştır. Başak, diken, mızrak vs ile anılan ve İNgilizcedeki ası Spike olan bu proteinlerden biri, potansiyel aşılar ve tedaviler için cazip bir hedef oluşturuyor. Çünkü, bu protein virüsün en antijenik proteini… yani, vücudumuzun çok haz etmediği ve en yabancı gördüğü virüs proteini. Bu proteini kitlersen yani bloke edersen iş biter. Neden? Çünkü, virüsü korsan olarak görürsek, bu protein de onun kancası… Ve ilk onunla hücrelerimize demirliyor ayni çapayı atıp yapışıyor. Daha sonra da bildiğimiz işler… herşey yokuş aşağı yıkılma!
Novavax aşısı, diğer aşılar gibi bağışıklık sistemine “Spike” proteinine karşı antikorlar yapmayı öğreterek çalışıyor.
Spike Proteinlerini Üretmek
Novavax araştırmacıları, aşılarını oluşturmak için modifiye edilmiş bir Spike geniyle başladı. Geni bakulovirüs (böceklerde bulunan bir virüs) adı verilen farklı bir virüse eklediler ve güve (bir çeşit kelebek) hücrelerini bu modifiye virüsle enfekte ettiler. Çünkü güve de bir nevi böcek! Enfekte güve hücreleri, koronavirüs yüzeyinde olduğu gibi, kendiliğinden bir araya gelerek sivri uçlar oluşturan Spike proteinleri üretti.
İnfluenza (grip) virüsü ve HPV (cinsel yolla bulaşan insan papilloma virüsü) gibi hastalıklarda da virüs proteinlerini üretmek ve toplamak için buna benzer bir lisanslı bir yöntem zaten kullanılmaktadır.
Nanopartikülleri İnşa Etmek
Araştırmacılar, güve hücrelerinden başak proteinlerini toplarr ve bunları nanopartiküller halinde birleştirirler. Yüzeylerinde Spike gömülü olan “Nanopartiküller”, koronavirüsün yapısını taklit ederler ancak vücütta çoğalamaz ve hastalık oluşturamazlar.
Spike’ı Sunma
Aşı, kol kaslarına enjekte edilir. Her enjeksiyon, “sabun ağacından” izole edilen bir bileşiğin (adjuvan) yanı sıra birçok “Spike nanopartikülü” içerir. Bileşik yani ajduvan, bağışıklık hücrelerini enjeksiyon bölgesine çeker ve nanopartiküllere daha güçlü yanıt vermelerine neden olur.
Düşmanı Tanımak
Antijen sunan hücreler, örnegin fagositler (makrofaj, notrofil, bazofil, dendritik hücreler, vd) olarak adlandırılan bağışıklık hücreleri, aşı nanopartikülleri ile karşılaşır ve onları alır (yutar).
Antijen sunan bir hücre, Spike proteinlerini parçalar ve bunların bazı parçalarını yüzeyinde gösterir (sunar ya da sergiler). Kazanılmış bağışıklığın önemli parçalrı olan “yardımcı T hücreleri” parçaları tespit edebilir. Bir parça T-hücresinin yüzey proteinlerinden (T-hücre reseptörleri) birine sığarsa, T hücresi aktive olur. Artık aşıya yanıt vermesi için diğer bağışıklık hücreleri (örn., B-hücrleri) de işin içine dahil olur.
Antikor Üretmek
B hücresi adı verilen yine başka bir kazanılmış (adaptif) bağışıklık hücresi türü de aşı nanopartikülleriyle karşılaşabilir. B hücreleri, çok çeşitli şekillerde yüzey proteinlerine sahiptir ve birkaçı sivri bir proteine (yani Spike) takılmak için doğru şekle sahip olabilir. Bir B hücresi bu Spike aşı partikülünü yakalarsa, onu içeri çekebilir ve yüzeyinde başak protein fragmanlarını (parçalrının) sergileyebilir. Spike proteinine karşı aktive olan bir yardımcı T hücresi bu fragmanlardan birine kenetlenirse, B hücresini aktive eder. Şimdi B hücresi aktif olarak çoğalır ve yüzey proteinleriyle aynı şekle sahip bol miktarda antikor yapıp dışarı döker.
Koronavirüsü Durdurmak
Aşılanan insanlar daha sonra koronavirüse maruz kalırlarsa, antikorları virüsün Spike proteinlerine kilitlenebilir. Koronavirüs hücrelere giremez ve enfeksiyon engellenir.
Enfekte Olmuş Hücreleri Öldürmek
Novavax aşısı, enfekte olmuş hücreleri yok ederek başka bir tür korumayı da tetikleyebilir. Bir koronavirüs dokuları istila ettiğinde, enfekte hücreler yüzeylerine Spike proteininin parçalarını koyar. Antijen sunan hücreler, “katil T hücresi” adı verilen bir tür bağışıklık hücresini aktive edebilir. Koronavirüs bulaşmış hücreleri tanıyabilir ve yeni virüsler üretme şansı olmadan onları yok edebilir.
Virüsü Hatırlamak
Novavax’ın aşısının dağıtılması ve depolanması Pfizer-BioNTech ve Moderna’daki aşılardan daha kolay olacaktır. Bu aşılar donmuş halde tutulması gerekirken, NVX-CoV2373 bir buzdolabında üç aya kadar kararlı kalabilir.
Diğer hastalıklardaki (örn. hepatit B) protein bazlı aşılar gibi çalışırsa, hafıza B hücreleri ve hafıza T hücreleri adı verilen bir grup özel hücre oluşturabilir. Bu hücreler, koronavirüs hakkındaki bilgileri yıllarca, hatta on yıllarca saklayacak ve yeni bir enfeksiyona yanıt olarak hızlı bir karşı saldırıya olanak sağlayacaktır.
Dünyanın dört bir yanındaki bilim insanları, koronavirüsteki mutasyonların yayılmasını yakından takip ediyor ve mevcut aşıları daha az etkili hale getirip getiremeyeceklerini araştırıyorlar.
Virüslerin mutasyon hızları karşılaştırıldığında SARS-CoV-2 Ferrari değil! Bilim insanları bu virüsün, 30.000 bazlı (harf) RNA genomunun ayda yaklaşık iki harf mutasyon elde ettiğini tahmin ediyorlar. Bu oran influenzanın (grip virüsü) yarısı, HIV’nin ise dörtte biri kadardır. Ancak bir yıldan fazla bir süredir çoğalan ve vücuttan vücuda sıçrayan SARS-CoV-2’ın, kaçınılmaz olarak sayısız farklı varyantı bulunmakta ve genetik olarak çeşitli dallanan bir ağaç şeklinde gösterilebilir. Belirli bir mutasyon çeşitliliği ile tanımlanan birçok varyant nispeten önemsizdir. Ancak bilim insanları, alışılmadık bir mutasyon grubu barındıran, ilk olarak İngiltere, Güney Afrika ve Brezilya’da tanımlanan hızlı yayılan 3 varyantı yakından izliyorlar.
Bunların tümü, virüsün insan hücrelerinin reseptörlerine kenetlenmek ve onlara girmek için kullandığı başak veya diğer bir adı ile diken (Spike) proteininin reseptör bağlanma alanını (RBD) etkileyen N501Y adlı bir mutasyonu paylaşır. Hücreler ve hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, bu mutasyonun SARS-CoV-2’nin 501. amino asidi olan asparagini tirozin ile değiştirdiğini ve potansiyel olarak ACE2 reseptörlerine daha sıkı bağlanmasına izin verdiğini işaret ediyor.
Tek başına, bu mutasyon olağandışı değildir, ancak varyantlar, son derece fazla sayıda başka mutasyona sahiptir, bazıları da Spike proteininde bulunur. Ancak, bir virüsün artmış bulaşıcılığı gibi önemli değişiklikler, bireysel mutasyonlardan ziyade çoklu mutasyonların sonucudur.
Benzer mutasyonların 3 bağımsız varyantta ortaya çıktığı gözlemi ve yayıldıkları gerçeği, bunun evrimsel bir yanları olabileceğini düşündürüyor. Hepsi aynı anda Spike’ta yığılmış olan 8-10 mutasyona sahipler. Bu da, bu proteinde çok fazla evrim ve adaptasyonun gerçekleştiğini gösteriyor. Endişenin sebebi, aşıların da bu proteini hedef alması.
SARS-CoV-2 mutasyonlarının bulaşıcılık üzerindeki etkileri
Daha hızlı yayılabilmesi ve çoğalabilmesi için, daha bulaşıcı hale gelmesi genellikle bir virüsün çıkarına olur. Pandeminin erken dönemlerinde, Spike’ta ortaya çıkan D614G mutasyonunun virüsü daha bulaşıcı hale getirdiğini ve bu varyantın dünya çapında hakimiyeti ele geçirdiğini biliyoruz.
Epidemiyolojik veriler, ilk olarak Birleşik Krallık’ta tanımlanan ve dünyanın diğer bölgelerine yayılan D614G soyunun bir soyundan gelen B.1.1.7 varyantının da bulaşacılığının artırdığını göstermektedir. Son zamanlarda biriktirdiği 17 mutasyondan sekizi, ACE2 bağlanması ve virüs replikasyonu üzerinde uygun bir etkiye sahip olabilecek Spike proteinindedir. Bir virüs vücudun ACE2 reseptörlerine daha sıkı bağlanabilirse, vücuda girdikten sonra bir enfeksiyon oluşturma konusunda daha yetenekli olabilir.
Güney Afrika’da epidemiyologlar, oradaki yeni varyant olan B.1.351’in (501Y.V2 olarak da bilinir), baskın soylara kıyasla yaklaşık yüzde 50 daha bulaşıcı olduğunu tahmin ediyorlar.
Brezilya’da, şu anda dolaşan P.1 adı verilen bir varyantın doğası gereği daha bulaşıcı olup olmadığı sonucuna varmak için henüz çok erken. İlk olarak 12 Ocak’ta Amazonas eyaletinde bildirildi, araştırmacıların daha önce sakinlerin yüzde 75’inin zaten SARS-CoV-2 ile enfekte olduğunu tahmin ettiği bir şehir olan Manaus’taki vakalardaki yıkıcı bir artışla ilişkilendirildi.
Bir insan ACE2 reseptörüne bağlanmayı etkileyen N501Y mutasyonuna sahip (solda) bir SARS-CoV-2 diken proteini modeli (yeşil; sağ) COVARIANTS.ORG VE COVSURVER
Bağışıklık sistemimiz ve özellikle antikorlar virüsler üzerinde güçlü bir evrimsel baskı üretir. İnfluenza gibi bazı patojenler ve belki de soğuk algınlığına neden olan yaygın koronavirüsler, antijenik sürüklenme olarak bilinen bir süreç olan, normalde hücreleri enfekte etmelerini engelleyen antikorlar tarafından hedef alınmaktan kaçınmak için proteinlerini yeni şekillere doğru değiştirirler. B.1.351 varyantında bulunan RBD mutasyonlarının antijenik kaymadan kaynaklandığı öne sürülüyor.
Moderna veya Pfizer / BioNTech aşısı almış kişilerden elde edilen nötralize edici antikorlarla pasajlanan baskın bir Spike varyantının B.1.351’de bulunan tek bir mutasyonu (E484K, K417N ve N501Y) aşamalı olarak benimsediği gösterilmiştir. Bu durum, antikorlardan kaçınmak için virüsün bu pozisyonlarda mutasyona uğradığını gösteriyor.
Bu tür antikor kaçış mutasyonlarının, virüsün daha ciddi hastalığa neden olacağı veya bağışıklık tepkisini tamamen aşacağı anlamına gelmeyeceği düşünülüyor. Çünkü, virüse karşı sadece antikorlar değil bağışıklık sisteminin başka bölümleri de devrededir.
Ancak diğer bir endişe, daha eski varyantlarla hafif enfeksiyonların üstesinden gelen kişilerin yenisiyle yeniden enfekte olup olamayacağıyla ilgilidir. Böyle bir çalışmada, 21 hastadan alınan serum örnekleri virüsü in vitro olarak nötralize edememiştir. Daha şiddetli hastalığı olan ve hastanede yatan hastalardan alınan antikorlar, hafif semptomları olanlardan alınanlara kıyasla virüse karşı daha etkiliydi. Bu veriler, antijenik olarak farklı varyantlarla yeniden enfeksiyon olasılığının olabileceğini vurguluyor.
Aşı etkinliği için çıkarımlar
Aşıların çoğunun hedeflediği RBD’deki bu tür kaçış mutasyonları, teorik olarak yeni bir varyantın neden olduğu enfeksiyona karşı savunmasız olabilecek aşılanmış bireyler için iyiye işaret değil. Antijenik kaçışın, B.1.1.7 ile pek ilgili olmadığı öne sürülüyor. Çünkü mutasyonun yeri, bunun bir kaçış mutasyonu olması için uygun değil. Ancak aşılar %90’ların üzerinde etkili olduğu için, “antikor etkinliği on kat azalmış olsa bile, aşıları virüse karşı oldukça etkili olacağı düşünülmektedir.
Ancak, varyantların daha uzun süre yayılması ve daha fazla mutasyon biriktirmesi durumunda, aşı üreticilerinin, yıllık grip aşılarında olduğu gibi, aşılarını bir noktada güncellemek zorunda kalabileceği düşünülmekte.
Önemli SARS-CoV-2 Varyantlarının Bir Karşılaştırması
COVID-19 salgını başladığından bu yana dünya çapında bir dizi SARS-CoV-2 varyantı ortaya çıktı. En çok ilgi odağı İngiltere, Güney Afrika ve Brezilya’da yakın zamanda tespit edilen hızlı yayılan varyantlar oldu. Bilim insanları, varyantların belirli mutasyon kalıplarının, bulaşıcılıklarını, virülanslarını ve / veya bağışıklık sisteminin bazı bölümlerinden kaçma yeteneklerini etkileme potansiyeline sahip olduğundan şüpheleniyorlar. İkincisi, aşıya bağlı veya SARS-CoV-2’ye karşı doğal bağışıklığı olan kişileri yeni varyantlarla yeniden enfekte olmaya karşı savunmasız hale getirebilir ve bu olası etkiler halen araştırılmaktadır.
İsim (ler)
Dağıtım
Önemli mutasyonlar
Bulaşıcılık, virülans ve bağışıklıktan kaçış üzerindeki potansiyel etkiler
B.1.1.7, 20I/501Y.V1, VOC202012/01
İlk olarak Aralık ayı sonunda Birleşik Krallık’ta tespit edildi, Avrupa, Asya, ABD ve başka 62 ülkeye yayıldı.
N501Y, P681H, HV 69-70 delesyonu ve dik protein üzerinde dört tane daha dahil olmak üzere 17 yeni mutasyon; diken proteini dışındaki ORF8 Q27stop mutasyonu
• Yüzde 40’tan fazla artmış bulaşıcılığa sahip olduğu düşünülüyor • Virülansta artış düşünülüyor ancak çözümlenmemiş durumda • Mevcut aşı etkinliği konusunda çok az endişe
B.1.351, 20C/501Y.V2
Aralık sonunda Güney Afrika’da tespit edildi ve şu anda Afrika, Avrupa, Asya ve Avustralya’da görüldü
Spike proteininde N501Y, E484K ve K417N dahil 21 mutasyon ve spike proteini dışında ORF1b delesyonu
• Yüksek bulaşıcılığa sahip olduğu önerildi • Virülansta artış olduğuna dair kanıt yok • In vitro çalışmalar, doğal enfeksiyonları takiben bağışıklıktan kaçma potansiyeli olduğunu ve aşı ile uyarılan antikorların potensi üzerinde küçük bir etki olduğunu gösteriyor
P.1, 20J/501Y.V3
Ocak ayında bir Japon havaalanında yapılan tarama sırasında Brezilya’dan gelen gezginlerde keşfedildi; Artık Brezilya’nın Amazonas eyaletinde yaygın olarak dolaştığı biliniyor ve Faroe Adaları, Güney Kore ve ABD’de de gözlemleniyor
Spike proteininde N501Y, E484K ve K417N dahil 17 amino asit değişikliği; Spike proteini dışında ORF1b delesyonu
• Bulaşıcılık ve / veya virülans üzerindeki etkisi bilinmiyor • Yeniden enfeksiyonların anekdotları rapor edildi, ancak bağışıklıktan kaçınma potansiyeli hala çözülmemiş durumda
COH.20G/501Y
Aralık sonundan bu yana Columbus, Ohio’da ve o zamandan beri diğer ABD eyaletlerinde iki N501Y mutasyonu vakası tespit edildi.
N501Y, virüsün başak proteininde bulunur. Birleşik Krallık’ta tanımlanan B.1.1.7 varyantında bulunan diğer mutasyonların çoğundan yoksundur.
• Henüz farklı bulaşıcılık, virülans ve bağışıklıktan kaçtığı ile ilgili bulgu yok
S Q677H, diğer adı ile “Orta Doğu” varyantı
S Q677H mutasyonunu içeren virüsler, Ohio’da Aralık ve Ocak aylarında analiz edilen numunelerde son zamanlarda sık görülmüştür ve ayrıca birden çok Midwest eyaletinde bulunmuştur.
Spike proteininde Q677H mutasyonu, M proteininde A85S ve nükleokapsid proteininde D377Y
• Henüz farklı bulaşıcılık, virülans ve bağışıklıktan kaçtığı ile ilgili bulgu yok
L452R, B1429
L452R mutasyonunun kendisi geçen yıl ABD ve Avrupa’da gözlemlendi. Ocak 2021’de, birçok California ilçesinde hızla arttı.
Spike üzerinde L452R mutasyonu
•California’daki birkaç büyük salgınla ilişkili, ancak dalgalanmaların varyantın kendisinden kaynaklanıp kaynaklanmadığı belirsizliğini koruyor • İncelenmekte olan aşı etkinliği üzerindeki etkiler
Virüs vücudun kimyasal savunma sistemini zayıflatarak gelişir.
Yüzyılı iki yarıda hatırlayabiliriz: SARS-CoV-2 öncesi ve sonrası. Ölümcül bir küresel pandemi potansiyeli hakkında onlarca yıldır yapılan uyarılara rağmen, dünya çapındaki halk sağlığı sistemleri tamamen geride kaldı.
İlk COVID-19 hastaları 16 Aralık 2019’da Çin’in Wuhan kentinde bir hastaneye kaldırıldı ve birçoğu öldü. Pek çok insan, Çin’in virüsü kendi topraklarında tutmasa bile, deniz, okyanus ve uzak mesafelerin onları koruyacağını sandı.
Bu kayıtsızlık, 2002-2004’te yine Çin’de ortaya çıkan SARS-CoV (şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsü için) ve 2012’de Ortadoğuda (Suudi Arabistan) ortaya çıkan MERS-CoV (Orta Doğu solunum sendromu koronavirüsü) kaynaklı önceki koronavirüs salgınlarının birkaç kıtaya ulaştığı gerçeğini görmezden geldi; Günümüzde MERS-CoV henüz ortadan kaldırılmış değildir.
Ancak, bu kayıtsızlık SARS-CoV-2’nin 2020’nin başlarında Amerikan kıyılarına ulaşmasına engel olmadı. Halk sağlığı sisteminin virüse tepkisi kaotikti ve bölgeden bölgeye değişiyordu. Bazı şehirler ve eyaletler evde kalma ve maske takma zorunlulukları uyguladı.
Virüsün enfekte ettiği bazı insanlarda hiçbir belirti olmuyor, diğerleri öksürük veya ateş geliştiriyordu. En ağır olarak, yaşamı tehdit eden bir zatürre ve akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) adı verilen bir durum ortaya çıkıyordu. Araştırmacılar SARS-CoV ve MERS-CoV gibi virüslerin bağışıklık sistemini sekmeye uğrattığnı ve bunun sonucunda ortaya çıkan iltihabın ARDS ve bir dizi tehlikeli semptomlara yol açabileceğini biliyordu.
Klinik testler, ağır hastaların kanında yüksek seviyelerde bağışıklık proteinlerinin (IL-6, TNF-α ve CRP) olduğunu göstermekte idi. Pandeminin seyrinden birkaç ay sonra, kortikosteroidler, prednizon ve deksametazon gibi bağışıklık baskılayıcı ilaçların sınırlı başarısı, ağır hastalarda bağışıklık sisteminin hiperinflamatuvar olduğu şüphelerini doğruladı. Aynı anti-enflamatuar tedaviler, önceki koronavirüs salgınları ile diğer ciddi enfeksiyonlar için yaygın olarak kullanılmıştı.
Artık COVID hastalarının belirli bir bölümünde, dizginlenmemiş bir bağışıklık tepkisinin vücutta hasara neden olup kan pıhtıları, kalp hasarı ve hatta organ yetmezliğine neden olduğunu biliyoruz.
En ağır vakalar yoğun bakım ünitelerinde yatmayı gerektirir. Standart steroid kullanımı, şiddetli COVID tedavisi için yeterli değildir: bu hastalar daha hedefli tedavilere ihtiyaç duyar. Aynı zamanda, hastalığın seyrini tahmin eden biyolojik göstergeler veya biyobelirteçler için doku örneklerini inceleyebilen hızlı testlere de çok ihtiyacımız var.
İMMÜNOLOJİK SİSTEMİN HEDEFİNİ TUTTURAMAMASI
Biyobelirteçler ve ilaç tedavileri geliştirmek, SARS-CoV-2’nin vücuttaki hücrelerle nasıl etkileşime girdiğini ve bağışıklık sisteminin virüsün gelişine nasıl tepki verdiğini derinlemesine anlamayı gerektirir. Bağışıklık sisteminin istilacı patojenlere karşı karmaşık bir olaylar zincirinin koreografisini yaptığını biliyorduk. Ayrıca, bağışıklık tepkisindeki adımlardan herhangi birinin yanlış olması durumunda, vücudun kendi dokularına zarar veren abartılı inflamasyon seviyelerine yol açabileceğini de biliyorduk.
Bağışıklık sistemimiz virüs, bakteri, mantarlar ve diğer patojenlere karşı hızlı, acil bir yanıt ve yavaş ama daha uzun süreli bir savunmaya sahiptir. “Doğuştan gelen” bağışıklık sistemimiz ilk yanıtı verir. Burada, bağışıklık hücrelerinin üzerindeki ve içindeki bazı reseptörler istilacıları algılar ve sitokin adı verilen proteinleri kullanarak ayrıntılı bir sinyal zincirini etkinleştirir.
Sitokinler uyarıcı moleküller olup, yakındaki hücreleri savunma mekanizmaları oluşturmaları, enfekte olmuş bir hücrenin ölümünü başlatmaları veya diğer sitokin türlerini getirmeleri için uyarır.
Doğuştan gelen bağışıklık hücreleri, patojene karşı daha dayanıklı bağışıklık oluşturmak için bazı beyaz kan hücrelerini de çağırır. Bir veya iki hafta içinde, “adaptif” ya da diğer adıyla “kazanılmışbağışıklık” adı verilen sistemin bu üyeleri, sonunda bir istilacıyı etkisiz hale getiren veya öldüren yüksek düzeyde hedefe özgü antikorların ve T hücrelerinin seviyelerini artırarak aktif hale gelir.
Çoğu COVID hastasında, doğuştan gelen bağışıklık sistemi, SARS-CoV-2’yi etkisiz hale getirerek çalışır. Bununla birlikte, vakaların yaklaşık yüzde 5’inde vücudun karşı saldırısı planlandığı gibi ilerlemez. Hassas olarak zamanlanmış bu sinyal dizisinde işler ters gittiğinde, doğuştan gelen bağışıklık hücreleri çok fazla sitokin yaparak tepki verir. COVID-19’daki çeşitli sinyal moleküllerinin aşırı üretimi, diğer tıbbi durumlarda ortaya çıkan ve şiddetli COVID’de bir faktör olduğu düşünülen “sitokin fırtınalarına” benzer. En son araştırmalar, çoğu durumda iltihabın, hastalar için hala bir tehdit oluşturmasına rağmen, bunun bir sitokin fırtınasından farklı olduğunu göstermektedir. Sitokin fırtınası, ARDS’e neden olabilir ve akciğer veya diğer dokularda kalıcı hasara neden olabilir. Ayrıca pıhtılaşmaya neden olan bir protein olan “fibrin” oluşumuna da yol açabilir. Ayrıca, kan damarlarından sıvı sızmasına neden olup, solunum yetmezliğini tetikleyebilir.
Virüsler, kendilerini yeniden yaratmak için insan hücresinin mekanizmasını kullanır. Doğuştan gelen bir bağışıklık sistemi stratejisi, virüslerin çoğalma yeteneğini zayıflatır. Ancak SARS-CoV-2’ye karşı bir problem görünüyor.
Son aylarda araştırmacılar, bir hücrede viral replikasyonun çeşitli adımlarını bloke edebilen ilk savunma hattı olan ve “interferon” olarak bilinen bir sitokin sınıfına dikkat ettiler. Bağışıklık sistemi tarafından hızlı tip I interferon (IFN-I) üretimi, bir virüsün kontrol altına alınmasını ve hastalığın ilerlemesini kontrol edebilir. Ancak bazı araştırmalar, yaşlılarda veya büyük miktarlarda virüse maruz kalan hastalarda interferon tepkisinde gecikme olduğunu ve bunun virüsün çoğalmaya devam etmesine izin verebileceğini öne sürüyor. Dahası, interferonlar nihayet olay yerine vardıklarında, aşırı tepki göstererek, çeşitli sitokinlerin yüksek seviyelerinin üretimini teşvik ederek iltihaplanma ve ciddi hastalığa yol açabilir. İnterferon yanıtının ölçülmesi, bir COVID-19 vakasının yaşamı tehdit eden bir hastalığa ilerleyip ilerlemeyeceği konusunda hayati bilgiler sağlayabilir ve enfeksiyonun nasıl tedavi edileceğine dair ipuçları sağlayabilir.
Bununla birlikte, bağışıklık tepkisinin çarpık çalışmasının birçok yolu var. Örneğin virüs, bir kişinin interferon yapma yeteneğini engelleyebilir. Alternatif olarak, belirli bir hasta, genetik faktörler nedeniyle daha az IFN-I üretebilir. Bir kişinin bağışıklık tepkisi o kadar düzensiz olabilir ki, vücudu IFN-I’e karşı antikor bile üretir üretir. Bu otoantikorların tespiti, bir hastanın durumunun kötüleşip kötüleşmeyeceğini tahmin etmek için yararlı bir biyobelirteç görevi görebilir. Bazı hastalar laboratuvar yapımı interferon infüzyonundan da yararlanabilir ve bu tür tedavilerin klinik denemeleri çoktan başlamış, ancak sonuçlar hala belirsizdir.
ENFLAMATUAR BOZUKLUK
Sitokin fırtınaları, önceki koronavirüslerin (SARS-CoV ve MERS-CoV) ciddi vakalarında manşetlere taşındı, bu nedenle SARS-CoV-2 ortaya çıktığında, bilim adamlarının benzer bir mekanizmanın iş başında olduğundan şüphelenmesi doğaldı.
Pandeminin erken dönemlerinde, doktorlar hastalarda yüksek sitokin seviyeleri tespit ettiler, ancak bu proteinlerin miktarı ve uyandırdıkları iltihaplanma durumu, klasik bir sitokin fırtınasından farklıydı.
Bu hastaların kimisinde, zararlı olan çeşitli sonuçlara yol açabilecek yüksek seviyelerde sitokin proteinleri vardı; IL-6, TNF-α, IL-1β ve IL-12 gibi bazı sitokinler, enflamasyonu ve doku hasarını güçlendirir. Anormal derecede yüksek IL-6 ve TNF-a seviyeleri, hastalık şiddeti ve ölümün önemli göstergeleri olabilirdi. Klasik olarak antiviral bağışıklık aktivitesi ile ilişkili olmayan sitokinler olan yüksek seviyelerde IL-5 ve IL-17 gözlemlendi. Parazit ve mantar enfeksiyonları için daha uygun olan böyle bir yanıtın virüse cevaptaki rolünü henüz bilmiyoruz.
Bazı COVID hastalarında, bağışıklık hücrelerini ihtiyaç duydukları yere yönlendiren bir sitokin alt sınıfı olan yüksek kemokin seviyeleri bulunmaktadır. Enfeksiyon bölgelerinde üretilen CCL2, CCL7, CXCL9 ve IL-8 kemokinlerinin yüksek konsantrasyonları, bir toplanma zili görevi görür. Sadece sitokinler ve diğer bağışıklık habercileri yerel hasara neden olmakla kalmıyor, aynı zamanda kemokinler de tüm vücuttaki hücreleri mücadeleye katılmaya çağırıyordu.
İmmünoloji alanında, kandaki hücre alt kümelerini floresan antikorlarla etiketlememize izin veren bir teknik olan akış sitometrisi yaygın olarak kullanılıyor. Sağlıklı donörlere kıyasla, hastalarda bağışıklık hücrelerinin popülasyonlarında büyük bir değişiklik tespit edilmiştir. Doğuştan gelen iki bağışıklık hücresi türü olan monositler ve nötrofiller özellikle boldur.
Bir örnek vermek gerekirse: Sağlıklı donörlerde monositler, yaygın olarak incelenen beyaz kan hücrelerinin bir kategorisi olan periferik kan mononükleer hücrelerinin yüzde 10 ila 20’sini oluşturur. Ancak COVID hastalarında, monosit oranının normal aralığı üç kat veya daha fazla aştığını sıklıkla görüldü.
Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin ayrılmaz bir bileşeni olarak, monositler normalde kanı devriye gezer ve patojenleri ortadan kaldırmak veya ayırmak için olay yerine ilk onlar ulaşırlar. Mikrobiyal bir tehdit algıladıklarında, hücreler spesifik beyaz kan hücresi tipleri olan makrofaj ve dendritikhücrelere farklılaşarak yanıt verebilirler. Makrofajlar patojenleri ve hücresel artıkları ortadan kaldırır. Dendritik hücreler bir patojeni belirler, işaretler ve diğer bağışıklık hücrelerine sunar.
Bağışıklık sisteminin aşırı tepki vermemesini sağlamak için monosit seviyeleri genellikle sıkı bir şekilde düzenlenir, ancak bu kontrol şiddetli COVID vakalarında kaybediliyor gibi görünüyor. En agir hastalık durumlarında, monosit ve makrofajlar akciğerlere sızmış durumda bulunuyor.
Eğer sitokinler şiddetli COVID’nin başlıca etkenleriyse, onları azaltmak mantıklı olacaktır. Bunu yapan ilaçlar bulunmaktadır: örneğin tocilizumab, IL-6 adı verilen yaygın bir sitokinin baglandigi reseptörü bloke eden bir terapötiktir. Ne yazık ki, tocilizumab ile yapılan klinik çalışmalar, hastalık sonuçlarını iyileştirmeye dair çok az kanıt göstermiştir. Bu nedenle, COVID-19’daki zararlı hiperinflamatuar yanıtlar için sitokin fırtınalarının ötesine bakmak gerekir.
COVID-19 immün patolojisine ek bir katkıyı, “bradikinin” adı verilen bir peptit veya küçük bir protein yapabilir. “Bradikinin fırtınaları” aslında inflamatuar sitokinler tarafından şiddetlendirilebilir. Aşırı miktarda bradikinin, kan damarlarının büyük ölçüde genişlemesine ve COVID hastalarında görülen kardiyak aritmiler ve ani kalp durması gibi şaşırtıcı semptomların çoğuna yol açabilir. Araştırmacılar ayrıca ağır hastalarda hyaluronik asit üretiminde büyük artışlar bulmaya başladı. Bu molekülün birikmesi kayda değer miktarda su tutulmasına sebep olabilir. Aşırı derecede suya doymuş akciğerlerin ölüm sonrası analizleri, kan damarlarından sıvı sızıntısı ile birlikte bu koşulların kombinasyonunun bazı hastalar için ölümcül olduğunu göstermiştir.
Bradikininin COVID-19’daki rolünün daha fazla teyit istediği ortadadır. Peptidin doğrudan ölçümü son derece güçtür. Ancak, bradikinin reseptörünün bir inhibitörü olan icatibant ile yapılan bir çalışmadan elde edilen bazı bulgular, peptidin düşük seviyelerinin hastalığın hafif seyri ile ilgili oldugu hipotezini desteklmektedir.
MİKROP TUZAKLARI
Bradikinin, hastaların kanında bulunan başka bir enflamatuar yolla da ortaya çıkar. Patojenleri sindiren nötrofiller, bradikinin üretimini aktive edebilir. COVID-19 hastaların kanında nötrofillerin bol olduğu keşfedilmiştir. COVID-19’da IL-8 adı verilen bir sitokinin dolaşımdaki yüksek seviyeleri, nötrofilleri akciğerler dahil enfeksiyon bölgelerine çekebilir ve bu hücrelerin sayısının artmasına yardımcı olabilir.
Son çalışmalar, nötrofillerin COVID-19 patolojisinde neden bir suçlu olabileceği konusunu aydınlatıcı nitelikte. Bu hücreler, DNA ağlarından, antimikrobiyal proteinlerden ve patojenleri ayıran ve öldüren enzimlerden oluşan nötrofil hücre dışı tuzakları (NETS) dışarı fışkırtır. Ne yazık ki, bu tuzaklar sağlıklı dokuya da zarar verebilir.
Akciğer otopsi örneklerine bakıldığında, kümelenmiş NET’ler tarafından küçük kan damarlarının çarpıcı şekilde tıkandığı keşfedilmiştir. Ayrıca böbrek ve karaciğer kan damarlarında da NET’ler gözlenmiştir. Fiziksel engellere ek olarak, NET’ler kan pıhtılaşmasını engelleyen proteinleri parçalayabilir ve ciddi vakalarda yüksek pıhtılaşma seviyelerine sebep olabilirler.
Çalışmalar SARS-CoV-2’nin, bağışıklık sistemini vücudun kendisine karşı çevirdiğini açıkça ortaya koymuştur. Doğuştan gelen bağışıklık savunmaları bileşenleri olan sitokinler, monositler, nötrofiller ve diğerleri kontrolden çıkar. Adaptif bağışıklık sistemi de zayıflar. Bazı COVID hastalarının ve sağlıklı bireylerin kanı arasındaki en belirgin farklardan biri, uzun vadeli adaptif bağışıklığın temel bileşenleri olan T hücrelerinin şiddetli kaybıdır.
Araştırmacılar, orta derecede hastalığı olanlardan alınan T hücrelerinin, ağır hastalardan farklı davrandığını gözlemlediler. Normalde, belirli bir istilacıyı veya antijeni hedefleyen T hücresi popülasyonları, koruyucu bir önlem olarak daha çok çoğalırlar, ancak ağır hastalarda durum böyle değildir.
İki tür T hücresi bulunmaktadır: virüsle enfekte olmuş hücreleri doğrudan ortadan kaldıranlar (sitotoksik T hücrleri) ve sitokinlerden sinyaller aldıktan sonra bir istilacıya verilen yanıtı koordine edenler (düzenleyici T hücreleri). Hastaneye yatırılan COVID hastalarında her iki tipte de kayıp gözlenmiştir. Ancak bu durum diğer solunum yolu enfeksiyonlarında da görülmektedir. Bununla birlikte, COVID hastalarında haftalara kadar varan bir azalma süreci istisnai derecede uzun bir süre devam eder. Diğer solunum yolu virüsleriyle yapılan araştırmalardan, T hücrelerinin kandan, enfekte dokulara geçebileceğini biliyoruz. Bu virüslere sahip hastalar, T hücrelerini enfekte bölgelere yönlendiren CXCL9 ve CXCL10 gibi yüksek kemokin seviyeleri gösterir. COVID hastalarının kanında bol miktarda kemokin bulunduğu halde, benzer miktarda T hücresi bulunamamıştır.
Peki T hücreleri nasıl kayboluyor? COVID hastalarında, hücrelerin erken ölüme duyarlı olduğunu gösteren, reseptör taşıyan geniş bir T hücresi sayısı vardır. Diğer bir olasılık, kemik iliğinin, olgun hücre havuzunu küçültebilecek T hücrelerine yol açan öncü hücrelerden yeterince üretemeyeceğidir. Yaşlanma ve diğer hastalıklarla ilgili çalışmalar, sitokinlerin kemik iliğinin T hücreleri üretimini düzenlediğine dair sağlam kanıtlar sağlamıştır. Benzer bir bağlantı, aynı inflamatuar sitokinlerin varlığına rağmen, COVID-19’da henüz kesin olarak kanıtlanmamıştır. Son olarak, virüsün kendisinin doğrudan T hücrelerini öldürmesi mümkündür. Bu rakip hipotezleri test etmek, T hücre sayılarını artırabilen tedavilere yol açabilir.
Büyük ölçüde yüksek sitokin seviyeleri, akciğerlere sızan inflamatuar hücreler, NET’ler ve azalan beyaz kan hücreleri gibi COVID-19’da görülen şiddetli immünolojik belirtilerin birçoğu diğer ciddi viral solunum enfeksiyonlarında görülür. Ancak, SARS-CoV-2 kendi özel zorluklarını sunar. Öne çıkan şey, semptom öncesi aşamalarda ve hiçbir zaman semptom göstermeyen asemptomatik insanlar arasında eşi benzeri görülmemiş yayılmasıdır.
2003 salgınından sorumlu virüs olan SARS-CoV, semptomların başlamasından 10 gün sonra nispeten geç bir viral zirveye sahiptir. MERS-CoV’nin viral yükü semptomlar başladıktan yedi ila 10 gün sonra zirve yapar. Ancak SARS-CoV-2’nin viral yükü, semptomlar başladıktan üç ila beş gün sonra en üste çıkar. Erken pik, semptomlar ortaya çıkmadan önce bile son derece yüksek viral seviyelere dönüşür (çoğu insan için bu, maruziyetten dört veya beş gün sonra olur). Bu sayılar, enfekte bir kişinin boğazındaki en küçük gıdıklamayı bile hissetmeden önce önemli miktarda virüs yayabileceği anlamına gelir.
Çok çeşitli organ sistemlerindeki COVID semptomlarının da diğer solunum virüslerinden farklılık gösterdiği görünüyor. SARS-CoV-2 koku kaybına, beyin iltihabına, gastrointestinal problemlere, kan pıhtılarına, kardiyovasküler problemlere neden olabilir. Virüs ayrıca beyindeki nöronlara da bulaşabilir. İyileşenler arasında doku hasarı aylarca sürebilir.
Bu gözlemler tamamen şaşırtıcı olmayabilir. Kan damarlarını oluşturan üç hücre türü olan endotel hücreleri, perisitler ve vasküler düz kas hücreleri her dokunun etrafında bulunurlar. Bü hücrlerin hepsi SARS-CoV-2’nin hücrelere girdiği portal olan ACE2 reseptörü ile doantılmışlardır. SARS-CoV-2 için kırmızı halıyı sermişlerdir yani. Daha da kötüsü, sitokin ve bradikinin fırtınaları bu hücrelerden oluşan dokuya zarar verebilir.
Daha önce yine 2002–2004’te Çin’de ortaya çıkan SARS salgınına neden olan koronavirüs (SARS-CoV), aynı reseptörü kullanıyor ve sitokin fırtınalarına ve ARDS’ye neden olabilse de, COVID-19’un neden olduğu ciddi akciğer dışı yaralanmalara çok rastlanmadı. Her iki virüs yüzde 80 genetik benzerlik göstermektedir; diğer yüzde 20’sinin aralarındaki farklardan sorumlu olduğun açıktır. Ancak, SARS-CoV-2’nin, kendi adını taşıyan ilkine göre 6.700 katından daha fazla insanı enfekte etti.
