İmmünoterapi, kısaca başta kanser olmak üzere hastalıklara karşı doğal bağışıklık sistemimizin kullanılmasıdır. Bu konudaki iki yazımı burada ve burada okuyabilirsiniz...
Bu yazımın konusu, kanser immünoterapisinde kullanılan veya bu konuda potansiyeli olan en son ajanlar ve uygulamalar...
Kanser immünütepasinde, bağışıklık sistemi, anormal (kanser) hücrelerin saptanması ve yok edilmesi için kullanılabilir. Ancak, kanser hücreleri bazen bağışıklık sistemi tarafından algılanmayı ve tahrip edilmeyi önleyebilirler. Bunu üç yolla yaparlar:
- Yüzeylerindeki tümör antijenlerinin ifadelerini azaltarak
- Yüzeylerinde bağışıklık sisteminin inaktive eden proteinleri ifade ederek
- Tümör mikro çevresinde bağışıklık tepkisini bastıran, ancak tümör hücrelerinin çoğalmasını ve sağkalımını teşvik eden maddeleri ortama salarak
Son birkaç yılda, kanser immünolojisinin hızla ilerleyen alanı, immünoterapi adı verilen ve tümörlere karşı bağışıklık tepkilerinin gücünü artıran kanseri yeni bir tedavi yönteminin potansiyeli araştırılmakta.
İmmünoterapi bağışıklık sisteminin spesifik bileşenlerinin aktivitelerini uyarır veya bağışıklık tepkilerini bastıran kanser hücreleri tarafından üretilen sinyalleri önlemeye dayalıdır.
Bir immünoterapi yaklaşımı, “immün kontrol noktası” proteinleri olarak adlandırılan bazı proteinleri kontrol altında tutmaya dayanır. Normalde bu proteinler, bağışıklık tepkilerinin gücünü ve süresini sınırlarlar. Yani diğer bir deyimle, bu proteinlerin normal işlevi normal hücrelere ve anormal hücrelere zarar verebilecek aşırı yoğun yanıtları önleyerek bağışıklık tepkilerini kontrol altında tutar. Ancak araştırmalar, tümörlerin bu proteinleri komuta edebileceğini ve bu sayede bağışıklık tepkisini bastırdıklarını ortaya koymuştur.
Bu bağışıklık kontrol noktası proteinlerinin aktivitesini bloke etmek, bağışıklık sistemindeki "frenleri" serbest bırakarak kanser hücrelerini yok etme kabiliyetini arttırır. Günümüzde birkaç bağışıklık kontrol noktası inhibitörü, Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmış bulunmaktadır.
Bunlardan üç tanesi monoklonal antikordur.
Ipilimumab, ilerlemiş melanoma (deri kanseri) tedavisinde kullanılır. Bu antikor sitotoksik T lenfositleri olarak adlandırılan aktive edilmiş immün hücrelerin yüzeyinde ifade edilen ve T hücrelerini inaktive eden CTLA4 adlı kontrol noktası proteinine bağlanır ve onun aktivitesini bloke eder.
Diğer iki kontrol noktası inhibitörü nivolumab ve pembrolizumab olup, benzer şekilde işlev görürler. Ancak bu iki antikor aktif T hücrelerinin yüzeyindeki PD-1 kontrol noktası proteini hedeflerler. Nivolumab ileri melanoma veya ileri akciğer kanserlerinin tedavisi, pembrolizumab ileri melanoma için kullanılmaktadır.
Bağışıklık kontrol noktası inhibitörü: T hücreleri ve bazı kanser hücreleri tarafından yapılan bazı proteinleri bloke eden bir ilaç türü. Bu proteinler bağışıklık tepkilerini kontrol altında tutar ve T hücrelerinin kanser hücrelerini öldürmesini önleyebilir. Bu proteinler bloke edildiğinde, bağışıklık sistemindeki "frenler" serbest bırakılır ve T hücreleri kanser hücrelerini daha iyi öldürebilir. T hücreleri veya kanser hücreleri üzerinde bulunan kontrol noktası proteinlerinin örnekleri PD-1 / PD-L1 ve CTLA-4 / B7-1 / B7-2'yi içerir. Bazı bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri kanseri tedavi etmek için kullanılır.
Araştırmacılar ayrıca PD-1’nin, tümör hücreleri yüzeyindeki PD-L1 ve PD-L2 proteinlerine bağlanmasını engelleyen kontrol noktası inhibitörleri de geliştirdiler.
Bu konudaki çalışmalardan biri de “adoptif hücre transferi (AHT)” dir. Bu yaklaşımda, hastanın tümörüne sızmış T hücreleri toplanır ve laboratuar ortamında çoğaltılır. Bu hücreler daha sonra “sitokinler” denilen bağışıklık sistemi sinyal proteinleri ile aktive edilir ve hastanın kan dolaşımına verilir. Tümör hücrelerini iyi tanıyan bu hücreler şimdi daha çok sayıda olduğundan, tümör hücrelerine karşı daha agresif bir bağışıklık yanıtı verir ve onların ortadan kalkmasını sağlar.
Başka çeşit bir AHT formu CAR T-hücresi tedavisidir. Bu tedavi yaklaşımında bir hastanın T hücreleri kandan toplanır ve kimerik antijen reseptörü veya CAR olarak bilinen bir protein ifade etmek için genetik olarak modifiye edilir. Daha sonra, modifiye edilmiş hücreler laboratuarda çoğaltılır ve hastaya verilir. CAR, T hücrelerinin yüzeyinde ifade edilen modifiye olmuş bir T-hücresi reseptörüdür. Bu reseptörler, modifiye T hücrelerinin kanser hücrelerinin yüzeyindeki spesifik proteinlere yapışmasını sağlar. Bir kez kanser hücrelerine bağlandıktan sonra modifiye edilmiş T hücreleri aktive olur ve onlara saldırır.
İmmünterapinin diğer yollarından bir, terapötik antikorların kullanılmasıdır. Bu çeşit bir uygulamada, kanser hücrelrinin yüzeyindeki özel proteinlere bağlanan terapötik antikorlar laboraturda yapılır. Bu antikorlara kanser hücresine zarar veren bir toksik madde bağlanır. Dolaşıma verildiğinde antikor gidip kanserli hücreyi bulur ve bağlanır ve beraber götürdüğü toksik maddeyi hücreye sunar. Böylece, kanser hücresi ortadan kaldırılır. FDA onaylı bu şekilde çalışan bazı antikor-toksik madde bileşikleri:
Bazı meme kanseri tipleri için ado-trastuzumab emtansine, Hodgkin lenfoma için brentuximab vedotin ve non-Hodgkin T hücre lenfoma tipi Hodgkin olmayan B tipi hücre lenfoma türü için ibritumomab tiuxetan.
Diğer terapötik antikorlar toksik yük taşımazlar. Bu antikorlardan bazıları kanser hücrelerine bağlanmaları durumunda onları intihara (apoptoz) zorlarlar. Diğer durumlarda, kanser hücrelerine antikor bağlanması, diğer bazı bağışık hücreler veya onlar tarafından üretilen ve "komplement" olarak bilinen proteinler tarafından tanınır ve bu hücre ve proteinler kanser hücresinin ölümüne aracılık ederler. Birincisine “antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite” denirken, ikincisi “kompleman bağımlı sitotoksisite” olarak bilinir.
Bu tip terapötik antikorlara bir örnek, B lenfositlerinin yüzeyinde bulunan ve CD20 adı verilen bir proteini hedefleyen rituximab 'dir. CD20'yi ifade eden hücreler rituksimab ile kaplandığında, ilaç apoptozu indükleyerek hücreleri ölüme götürür veya “antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite” ve “komplemana bağımlı sitotoksisite” ile hücreleri ortadan kaldırır.
Diğer terapiler, antikor olmayan bağışıklık sistemi moleküllerini ve kanser öldürücü ajanları birleştirir. Buna en iyi örnek, kutanöz T hücre lenfomasının tedavisi için onaylanan “denilekin diftitoks” olup, difteriye sebep olan Corynebacterium bakterisi tarafından üretilen difteri toksini ile bir sitokin olan interlökin-2 (IL-2) 'nin bağlanmasından elde edilir. Bazı lösemi ve lenfoma hücreleri yüzeylerinde IL-2 için reseptörler ifade ederler. Denileukin diftitox uygulamasında, kanser hücrelerini hedeflemek için IL-2 kısmı kullanılırken, onları öldürmek için difteri toksinin kullanılır.
Kanser tedavisi (veya terapötik) aşıların kullanımı immünoterapide bir başka yaklaşımdır. Bu aşılar genellikle hastanın kendi tümör hücrelerinden veya tümör hücreleri tarafından üretilen maddelerden yapılır. Bu çeşit terapi veya tedavi, vücudun kansere karşı güçlü bir yanıt oluşturduğu kanser safhasında tümör hücreleri veya onlar tarafından üretilen maddelerin alınıp çoğaltılması ve hastaya tekrar verilmesine dayanır. Böyle bir ilk aşı olan “sipuleucel-T” ilk olarak 2010 yılında metastatik prostat kanseri olan bazı erkeklerde kullanılmak üzere onayladı.
Yine başka bir immünoterapi türü, kansere karşı vücudun bağışıklık tepkisini arttırmak için normal olarak bağışıklık sistemi aktivitesini düzenleyen veya modüle eden proteinleri kullanır. Bu proteinler sitokinleri ve bazı büyüme faktörlerini içerir. Kanserli hastaları tedavi etmek için iki tip sitokin kullanılmaktadır: interlökinler ve interferonlar.
İnterlökinler, lökosit (beyaz kan hücreleri) ve vücuttaki diğer hücreler tarafından üretilen proteinler olup bağışıklık tepkilerini düzenlerler. Laboratuarda yapılan interlökinler kanser tedavisinde bağışıklık sistemini artırmak için biyolojik yanıt modifiye edicileri olarak kullanılırlar. İnterferonlar da vücudumuzun normal olarak ürettiği biyolojik yanıt modifikatörüdürve bakteri, parazit ve virüslere karşı etki gösterirler. Bu proteinler aynı zamanda kanser hücrelerinin bölünmesine müdahale eder ve tümör büyümesini yavaşlatırlar. İnterferon-alfa, -beta ve -gamma dahil olmak üzere çeşitli interferon türleri vardır. İnterlökinr ve interferonlar laboratuarda da üretilebilirler.
Bu immün modüle edici maddeler farklı mekanizmalarla çalışabilir. Örneğin bir interferon türü, doğal katil hücreler ve dendritik hücreler gibi belirli beyaz kan hücrelerini aktive ederek bir hastanın kanser hücrelerine olan bağışıklık tepkisini arttırır. Sitokinlerin bağışıklık hücrelerini nasıl stimüle ettiğini anlamadaki son gelişmeler, bu ajanların kombinasyonları ve daha etkili immünoterapilerin gelişimini sağlayabilir.
Kaynak: National Cancer Institute
