Coronavirüsler- Koronavirüsler

Nerede ise bir pandemiğe dönüşen Coronavirüs salgını hakkında en son bilgiler

Adres: UpToDate 

Yazar: Kenneth McIntosh, MD; Bölüm Editor: Martin S Hirsch, MD; Yardımcı Editor: Allyson Bloom, MD

Literatür derleme tarihi: Şubat 2020. | Güncelleme: Şubat 18, 2020.

Koronavirüsler önemli insan ve hayvan patojenleridir. Salgınlar sırasında, yetişkinlerde toplum kaynaklı üst solunum yolu enfeksiyonlarının üçte birine neden olurlar ve muhtemelen hem çocuklarda hem de yetişkinlerde ciddi solunum yolu enfeksiyonlarında rol oynarlar. Ek olarak, bazı koronavirüslerin bebeklerde ve çocuklarda ishale neden olması mümkündür. Merkezi sinir sistemi hastalıklarındaki rolü olduğu ileri sürülmüşse de, bağışıklık sistemi baskılanmış bir bebek vakası dışında bu durum henüz kanıtlanmamıştır.

Burada, toplumdan sağlanan koronavirüslerin mikrobiyolojisi, epidemiyolojisi, klinik belirtileri, tanı, tedavi ve önlenmesi tartışılacaktır. Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsü (SARS-CoV), Orta Doğu solunum sendromu koronavirüsü (MERS-CoV) ve çindeki Wuhan kentinde ilk görülen şimdiki koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) ayrı ayrı incelenmelidir. (Ek bilgi: “Severe acute respiratory syndrome (SARS)“ ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Virology, pathogenesis, and epidemiology“ ve “Coronavirus disease 2019 (COVID-19)“.)

CORONAVIRUS HASTALIĞI 2019 (COVID-19)

Daha önce 2019-nCoV olarak adlandırılan yeni bir koronavirüs, 2019’un sonunda Çin’in Hubei Eyaletindeki bir şehir olan Wuhan’da bir pnömoni (zatürre) vakası ile tanımlandı. Şubat 2020’de Dünya Sağlık Örgütü (WHO), 2019 koronavirüs hastalığı anlamına gelen COVID-19 terimini kullanmaya başladı. COVID-19 “Coronavirus disease 2019 (COVID-19)” adresinde ayrıntılı olarak tartışılmıştır.

VİROLOJİ (Virüsleri Çalışan Bilim Alanı)

Koronavirüsler, Nidovirales’ın bir ailesine ait olarak sınıflandırılır ( (“nido-” “yuva” anlamına gelir ve iç içe yerleşmiş bir mRNA seti kullanılarak çoğalan virüslerdir). Koronavirüs alt ailesi ayrıca dört türe ayrılır: alfa, beta, gama ve delta koronavirüsler. İnsan koronavirüsleri (HCoV’ler) bu türlerin ikisine aittir: alfa koronavirüsler (HCoV-229E ve HCoV-NL63) ve beta koronavirüsler (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, Orta Doğu solunum sendromu koronavirüs [MERS-CoV] ve şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsü [SARS-CoV])

Coronavirusün soy ağacı

Şekil 1. RNA’ya bağlı RNA polimerazın kısmi nükleotit sekanslarına sahip 50 koronavirüsün filogenetik ağacı. Ağaç, MEGA 5.0 kullanılarak komşu birleştirme yöntemiyle oluşturuldu. Ölçek çubuğu, 20 nükleotid başına tahmini ikame sayısını gösterir.

Kaynak: Chan JF, Lau SK, To KK, et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus: Another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like disease. Clin Microbiol Rev 2015; 28:465. DOI: 10.1128/CMR.00102-14. Amerikan Mikrobiyoloji Derneği’nin izni ile çoğaltılmıştır. Telif hakkı© 2015.

Viral içerik – Coronavirüsler, adı elektron mikrograflarında karakteristik korona (taç-benzeri) benzeri görünümlerinden gelmekte olup, orta büyüklükte zarflı pozitif iplikçikli RNA virüsleridir (Resim 1).

Resim 1. Coronavirüs elektron mikrografı. Fosfotungstik asit (PTA) ile negatif boyanmış koronavirüs partikülleri. Boyutta bazı farklılıklar görülse de, şekil nispeten eşittir. Büyütme 144.000x.

Kaynak: McIntosh K, Dees JH, Becker WB, et al. Recovery in tracheal organ cultures of novel viruses from patients with respiratory disease. Proc Natl Acad Sci USA. 1967; 57:933.

Bu virüsler, 27 ila 32 kb uzunluğunda viral RNA genomları bilinen en büyük virüslerdir. Konakçıdan türetilmiş zar, glikoprotein (S proteini) sivri uçları ile süslenmiştir ve gevşemiş haliyle sarmal olan ancak virüs parçacığında kabaca küresel bir şekil alan bir nükleokapsid içine kaplanmış olan genomu çevreler  (Şekil 2). Viral RNA replikasyonu, konakçı sitoplazmasında, RNA polimerazının bir lider sekansına bağlanması ve daha sonra çok sayıda yerde ayrıldığı ve yeniden bağlandığı, ortak 3 ‘uçları olan iç içe bir mRNA molekülleri kümesinin üretilmesine izin veren benzersiz bir mekanizma ile gerçekleşir (Şekil 3) ).

Şekil 2. Koronavirüs yapısının modeli: Virion yapısının şematik bir diyagramı. Koronavirüs viryonunun ana yapısal proteinlerini gösteren şematik yapı. S: spike (çıkıntı) protein; M: membran proteini; E: zarf proteini; N: nükleokapsid proteini.

Kaynak: Masters PS, Perlman S. Coronaviridae. In: Fields Virology, 6th edition, Knipe DM, Howley PM (Eds), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2013. Copyright © 2013 Lippincott Williams & Wilkins. www.lww.com. İzniyle…

Şekil 3. Coronavirüs Replikasyonu (Çoğalması). Antiviral ilaçlar ve aşılar için potansiyel hedefler olan koronavirüs replikasyonunda aşamalar. Çıkıntı glikoprotein S, aşılar için iyi bir adaydır çünkü nötralize edici antikorlar, bu proteini hedef alır. Monoklonal antikorlar veya diğer ligandlar tarafından konakçı hücrenin yüzeyindeki spesifik virüs reseptörünün blokajı, virüs girişini önleyebilir. S proteinindeki reseptör kaynaklı konformasyonel değişiklikler, membran füzyonunu ve virüs girişini inhibe eden peptitler tarafından bloke edilebilir. Replikaz proteininin poliproteini, virüs tarafından kodlanan  proteinaz (protein parçalayan enzim) tarafından fonksiyonel birimlere işlenir. Dolayısı ile proteaz inhibitörleri de replikasyonu engelleyebilir. Polimeraz, membrana bağlı benzersiz bir kompleks olarak sitoplazmada işlev görür. Dolayısı ile, bu kompleksin yapımını ve işlevlerini hedef almak potansiyel ilaç hedefleridir. Kesintili transkripsiyon ile yapılan viral mRNA’lar sitoplazmada her birinin kodladığı proteinler sağda gösterilmiştir. Her mRNA’nın 5 ‘ucundaki ortak 70 baz uzunluğunda “lider dizi” kırmızı ile gösterilmiştir. Tomurcuklanma ve ekzositoz virüs replikasyonu için gerekli süreçlerdir ve antiviral ilaçların geliştirilmesi için hedef olabilirler.

M: virüsün tomurcuklanması için gereken membran proteini;  S: viral spike (çıkıntı) glikoproteini olup reseptör bağlanma ve membranla birleşme (füzyon) aktivitlerine sahiptir;  E: koronavirüsün kendisini inşasında rol alan küçük membran proteini;  N: virionun içinde nükleokapsid fosfoproteini ve viral RNA’nın birleşmesinde oluşur.

Kaynak: Holmes KV. SARS coronavirus: a new challenge for prevention and therapy. J Clin Invest 2003; 111:1605. Copyright © 2003 American Society for Clinical Investigation’un izniyle…

Virüs genomu, S, M, N, HE ve E olmak üzere dört veya beş yapısal proteini kodlar ve HCoV-229E, HCoV-NL63 ve SARS koronavirüsü, sırasıyla S, M, N ve E proteinlerini kodlayan dört gene sahiptir. oysa HCoV-OC43 ve HCoV-HKU1 ayrıca HE proteinini kodlayan beşinci bir gen içerir.

• Spike (S) proteini viral zarfın içinden uzanır ve koronavirüs “dış tarafdında” karakteristik sivri uçları oluşturur. Bu protein oldukça glikozile olmuştur (şeker molekülleri bağlanmıştır) ve muhtemelen bir homotrimer (aynı yapıda 3 protein zincirinin bir araya gelmesi) oluşturur ve konakçı (alıcı) hücre zarındaki reseptöre bağlanmada ve hücre ile birleşip virüsün içeri aşınmasında aracılık eder. Nötrleştirici antikoru uyaran majör antijenlerin yanı sıra, sitotoksik lenfositlerin (bir çeşit bağışıklık hücresi) başlıca hedefleri de S proteinidir. Reseptör kullanımı aşağıda tartışılmıştır.
• Membran (M) proteini, zarfın dış yüzeyinde çıkıntı yapan ve zarfı üç kez kaplayan ve zarfın içinde uzun bir C terminali bırakan kısa bir N-terminal alanına sahiptir. M proteini viral montajda önemli bir rol oynar.
• Nükleokapsid proteini (N), nükleokapsidi oluşturmak için RNA genomu ile birleşir. Viral RNA sentezinin düzenlenmesinde rol oynayabilir ve virüs tomurcuklanması sırasında M proteini ile etkileşime girebilir. N proteinin belli bölümlerini tanıyan sitotoksik T lenfositleri tanımlanmıştır.
• Hemagglutinin-esteraz glikoprotein (HE) sadece betacoronavirüsler, HCoV-OC43 ve HKU1’de bulunur (aşağıda ‘Viral serotipler’e bakınız). Hemagglutinin parçası konakçı hücre yüzeyi üzerindeki nöraminik aside bağlanır ve muhtemelen virüsün membrana ilk yapışmasını sağlar. Esteraz, asetil gruplarını nöraminik asitten ayırır. Koronavirüslerin HE genleri, influenza C HE glikoprotein ile sekans homolojisine sahiptir ve iki virüs arasında erken bir rekombinasyonu işaret edebilir.
• Küçük zarf (E) proteini, C terminalini zarfın içinde bırakır veya zarfı baştan başa geçer veya etrafından bükülür ve N ucu sitoplazmaya bakar. SARS-CoV’da virüsün düzgün bir şekilde toplanması ve serbest bırakılması için M ve N ile birlikte E proteini de gereklidir.

Viral serotipler – Koronavirüsler kuşlar ve memeliler arasında yaygındır, yarasalar çok çeşitli genotiplere ev sahipliği yapar. Hayvan ve insan koronavirüsleri dört farklı türe ayrılır (Şekil 1). İnsanlarda hastalık ile ilişkili beş adet SARS olmayan koronavirüs serotipi vardır: HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1 ve 2012’de ortaya çıkan yeni bir koronavirüs (MERS-CoV).

• Alfacoronavirüsler iki insan virüs türü içerir, HCoV-229E ve HCoV-NL63. HCoV-229E, birçok hayvan alfa-ronavirüs gibi, ana reseptörü olarak aminopeptidaz N’yi (APN) kullanır . Aksine, HCoV-NL63, SARS-CoV (bir betacoronavirüs) gibi, anjiyotensin dönüştürücü enzim-2 (ACE-2) reseptörünü kullanır. Önemli hayvan alfacoronavirüsleri, domuzların bulaşıcı gastroenterit virüsü ve kedi bulaşıcı peritonit virüsüdür. Alfacoronavirüsler arasında birkaç ilişkili yarasa koronavirüsü de vardır.
• Betacoronavirus cinsinin SARS dışı insandaki türlerinden ikisi olan HCoV-OC43 ve HCoV-HKU1, hemaglutinin-esteraz aktivitesine sahiptir ve muhtemelen reseptör olarak “siyalik asit” kalıntılarını kullanır. Bu cins ayrıca birkaç yarasa virüsü, MERS-CoV ve SARS-CoV içerir, ancak son ikisi HCoV-OC43 ve HCoV-HKU1’den genetik olarak biraz uzaktır (Şekil 1).

Önemli hayvan betacoronavirüsleri, hem viral hepatit hem de demiyelinizan merkezi sinir sistemi hastalığı için bir laboratuvar modeli olan fare hepatit virüsü ve ishale neden olan bir sığır virüsü olan sığır koronavirüsüdür. Sığır koronavirüsü HCoV-OC43’e o kadar benzerdir ki iki virüs betacoronavirüs 1 olarak adlandırılan tek bir türe dönüştürülmüştür. HCoV-OC43’ün bir hayvan konakçısından diğerine 1900’lerin başında geçiş yaptığı düşünülmektedir.

• Gammacoronavirus cinsi öncelikle en belirgin olanı tavukların enfeksiyöz bronşit virüsü olan kuş koronavirüslerini içerir. Bu, tavuklarda solunum ve üreme yolu hastalığına neden olan önemli bir veterinerlik patojendir.
• Deltacoronavirus cinsi, çeşitli ötücü kuş türlerinde bulunan yakın zamanda keşfedilen kuş koronavirüslerini içerir.

İnsan koronavirüslerinin hiçbiri (HCoV-OC43, HCoV-NE63, HCoV-HKU1 ve HCoV-229E) doku kültüründe kolayca çoğalmaz ve bu durum yakın zamana kadar çalışmalarda ilerlemeyi engellemiştir. Hem HCoV-229E hem de HCoV-OC43, 1960’larda keşfedilmiş ve yetişkinlerde yaygın soğuk algınlığı sebebi olduğu gönüllü deneylerinde gösterilmiştir. 1970’lerde ve 1980’lerde yapılan çalışmalar onların kış salgınlarında üst solunum yolu enfeksiyonlarının üçte birine, yetişkinlerde genel soğuk algınlığının yüzde 5 ila 10’una ve çocuklarda daha düşük solunum yolu hastalıklarına sebep olduklarını göstermiştir.

Bundan tarihten, 2002’de SARS’ın ortaya çıkmasına ve moleküler tanı yöntemlerinin geliştirilmesine kadar çok az bilgi üretildi. Daha sonra HCoV-NL63 ve HCoV-HKU1 hızla keşfedildi ve dünya çapında bir dağılıma sahip oldukları bulundu. Polimeraz zincir reaksiyonu, dört insan koronavirüsünün her birinin teşhisi için kullanılabilir ve bu teknik, epidemiyolojisi ve patojenisiteleri hakkında önemli araştırmalara izin vermiştir. (Aşağıdaki ‘Tanı’ bölümüne bakınız.)

EPİDEMİYOLOJİ

Mevsimsellik – Topluluk kökenli koronavirüsler her yerde bulunur; araştırmacılar nereye baksa orada tespit ettiler. Ilıman iklimlerde, koronavirüs solunum yolu enfeksiyonları öncelikle kış aylarında görülür, ancak bazen sonbaharda veya ilkbaharda daha az görülür ve enfeksiyonlar yılın herhangi bir zamanında ortaya çıkabilir. Çin’in Guangzhou kentinde yapılan yedi yıllık bir çalışma, subtropikal bölgedeki mevsimselliği, yılın neredeyse her zamanında salgınlarla, ağırlıklı olarak ilkbahar ve sonbaharda olduğunu ortaya koydu. Diğer araştırmalarda, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-229E ve HCoV-HKU1 enfeksiyonlarının tahmin edilemez bir şekilde belirli yıllarda ve dünyanın belirli bölgelerinde baskın olduğunu gösterdi. Bu tür araştırmaların hemen hepsinde, HCoV-OC43, dört suşun en yaygın olanıdır, bunu HCoV-NL63 takip eder. Ancak belirli bir yılda çeşitli suşların yaygınlığı genellikle öngörülemez.

İskoçya’da, yetişkinlerde ve akut solunum yolu hastalığı olan çocuklarda büyük bir polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tabanlı virüs çalışması, dokuz yılda 44.000’den fazla bölümde örnekleme yapıldı ve toplum kökenli HCoV enfeksiyonlarının insidansı ve mevsimselliği hakkında bir fikir verdi. HCoV enfeksiyonları en çok kışın yaygındı, tüm yaş gruplarına yayıldı ve rinovirüs, grip veya solunum sinsityal virüsünün neden olduğu hastalıklardan daha az yaygındı, ancak diğer solunum virüslerinden daha yaygındı; koenfeksiyonlar özellikle küçük çocuklarda nispeten yaygındı.

Bulaşma yolları – Solunum koronavirüsleri muhtemelen enfekte sekresyonlar veya büyük aerosol damlacıkları ile doğrudan temas yoluyla rinovirüslerinkine benzer bir şekilde yayılır. Bağışıklık, enfeksiyondan kısa bir süre sonra gelişir, ancak zamanla yavaş yavaş azalır. Enfeksiyon, muhtemelen bağışıklığın azalması nedeniyle, ancak muhtemelen türler içindeki antijenik varyasyon nedeniyle yaygındır . Hastane ortamlarında, pediatrik hastalar arasında yayılma muhtemelen enfekte olmuş bakıcıları tarafından olur. Salgınlar yaşlılar için uzun süreli bakım tesislerinde daha yaygındır.

Orta Doğu Solunum Sendromu ve ağır akut solunum sendromu zoonozdur (hayvan kökenli). Bu enfeksiyonlara karışan hayvanlar ayrı ayrı ayrıntılı olarak tartışılmaktadır. (Bkz. “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Virology, pathogenesis, and epidemiology” ve “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Intermediate host and reservoir’.)

KLİNİK BULGULAR

Toplum kökenli insan koronavirüslerinin (HCoV’ler) neden olduğu enfeksiyonların klinik belirtileri burada açıklanmaktadır; koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19), Orta Doğu Solunum Sendromu koronavirüs (MERS-CoV) ve Ağır Akut Solunum Sendromu koronavirüsü (SARS-CoV) ile ayrı olarak tartışılmalıdır (Bkz. “Coronavirus disease 2019 (COVID-19)” ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Clinical manifestations and diagnosis”, ve “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Clinical manifestations’.)

Solunum – Daha az karakterize edilmiş diğer koronavirüs suşları ile birlikte ve rinovirüslere çok benzer olarak, HCoV-229E ve HCoV-OC43’ün insanlarda patojeniteye sahip olduğu kanıtlanmıştır. HCoV-NL63 ve HCoV-HKU1’in benzer patojeniteye sahip olduğu varsayılmaktadır, ancak bunun kanıtı henüz yoktur. Ayrıca, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile test edildiğinde, her yaştan asemptomik bireyler periyodik olarak koronavirüs taşırlar.

İnsan koronavirüsleri muhtemelen yetişkinlerde tüm akut üst solunum yolu enfeksiyonlarının yüzde 5 ila 10’unu oluşturmaktadır ve salgınlar sırasında solunum enfeksiyonlarının yüzde 25 ila 35’i tek bir türe atfedilebilir. Rinovirüsler gibi koronavirüsler de orta kulak sıvılarında saptanabilir ve çocuklarda akut otitis media’nın önemli viral nedenleri olarak gösterilmiştir. Asemptomatik bebekleri ve çocukları içeren solunum yolu enfeksiyonu araştırmaları, rinovirüsler gibi koronavirüslerin sıklıkla diğer solunum virüsleri ile koenfeksiyon yaptığını ve sıklıkla solunumsal semptomların yokluğunda da bulunduklarını ve sağlıklı bebeklerde ve çocuklarda patojenikliklerinin olabileceğini düşündürmektedir. Büyük bir çalışmada, nazofaringeal aspiratlarda bulunan viral RNA konsantrasyonu ölçüldüğünde (PCR döngü eşik değeri kullanılarak), yüksek bir HCoV RNA konsantrasyonu (döngü eşiği <28) ile her iki solunum yolu hastalığı karşılaştırıldığında asemptomatik kontrollerle ve koenfeksiyon eksikliği arasında anlamlı bir ilişki vardı (Bkz. “Epidemiology, clinical manifestations, and pathogenesis of rhinovirus infections” ve “Acute otitis media in children: Epidemiology, microbiology, clinical manifestations, and complications”, section on ‘Viral pathogens’.)

Koronavirüs enfeksiyonları ayrıca daha ciddi solunum yolu hastalıklarına da bağlanmıştır. Toplum kökenli pnömonisi olan yetişkinlerde, koronavirüsler PCR ile influenza virüsü, rinovirüs ve solunum sinsityal virüsü gibi diğer solunum virüslerine benzer veya bunlardan biraz daha düşük frekanslarda tespit edilmiştir. Etiyolojik rolleri açık değildir, kısmen kopatojenler sıklıkla bulunur. Üç çalışmada, sağlıklı yetişkinlerin eşzamanlı örneklemesi yapılmıştır. Bir çalışmada, koronavirüsler pnömonisi olanlarda (yüzde 13) sağlıklı kontrollere (yüzde 4) göre daha sık saptandı, ancak pnömonik olmayan alt solunum yolu enfeksiyonu olan hastaların önemli bir kısmında (yüzde 10) koronavirüsler de tespit edildi. Avrupa’da iki buçuk yılı kapsayan 3104 yetişkini içeren üçüncü bir çalışmada, alt solunum yolu enfeksiyonu olan (toplum kaynaklı pnömoni ve pnömoni kanıtı olmayan öksürüğü içeren) hastalar örneklenmiştir [43]. HCoV, tespit edilen üçüncü en yaygın virüstür (rinovirüs ve grip virüsünden sonra) ve eşleşen sağlıklı kontrollerden önemli ölçüde daha sık bulundu. Başka bir çalışmada, sayılar azdı ve toplum kökenli pnömonili erişkinlerde koronavirüslerin saptanmasında asemptomatik bireylere göre anlamlı fark yoktu [44].

HCoV-OC43 poliklinik enfeksiyonlarının yataklı enfeksiyonlara oranı HCoV-229E’ninkinden üç kat daha düşüktü, bu da HCoV-OC43’ün daha büyük klinik etkiye sahip olabileceğini düşündürmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde Arizona’da 2010-2014 yılları arasında şiddetli akut solunum yolu enfeksiyonları üzerine yapılan bir başka araştırmada grip virüsü en sık (50 vaka), ardından insan metapneumovirus (25 vaka), parainfluenza virüsleri (20 vaka), koronavirüsler (16 vaka) ve solunum sinsityal virüsü (11 vaka); koronavirüsler arasında HCoV-OC43 baskındı [45]. Yetişkinlerde akut solunum yolu hastalıklarında koronavirüslerin rolü hakkında daha fazla bilgi, HCoV-229E ile HCoV-OC43’ü karşılaştıran dört yıllık bir kohort çalışmasından gelmektedir [46].

Yaşlı erişkin hastalar arasında, koronavirüslerin influenza benzeri hastalığın, kronik bronşitin akut alevlenmelerinin ve pnömoninin önemli nedenleri olduğuna dair kanıtlar vardır, burada frekansları influenza ve solunum sinsityal virüsününkinden düşüktür ancak rinovirüsinkine benzer [47- 50]. Uzun süreli bakım merkezlerinde yaşayan yaşlı erişkinlerde çeşitli HCoV-OC43 solunum hastalığı salgınları tanımlanmıştır [51,52] ve vaka ölüm oranları yüzde 8’dir. Altta yatan hastalığı olmayan ve HCoV-NL63 ile mono-enfeksiyonu olmayan 76 yaşındaki bir kadında ölümcül bir akut solunum sıkıntısı sendromu vakası da bildirilmiştir [53].

New York’ta HCoV enfeksiyonu ve solunum yolu hastalığı olan hastanelerde yatan çocuklarda, çoğunluğu beş yaşın altındaydı ve kalp hastalığı, kronik akciğer hastalığı veya konjenital anormallikler gibi altta yatan bir hastalığı vardı [54].

Koronavirüsler kronik obstrüktif akciğer hastalığı alevlenmeleri olan yetişkinlerin yüzde 4 ila 6’sında bulunmuştur (rinovirüslerden ve solunum sinsityal virüsünden daha az sıklıkta; influenzadan eşit sıklıkta veya biraz daha az; ve parainfluenza virüsleri, insan metapneumovirus ve adenovirüslerden daha sık) [55]. Hem çocuklarda hem de yetişkinlerde geçici olarak akut astım atakları ile bağlantılıdır [56-58]. Toplum kökenli pnömoni ile hastaneye yatırılan yenidoğanların, bebeklerin ve küçük çocukların yüzde 2 ila 8’i arasında değişen oranlarda bulunmuştur ve ayaktan hastalarda alt solunum yolu hastalığında daha sık tanımlanmıştır [24,59,60 ]. Aynı zamanda yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde hastane enfeksiyonlarının önemli bir nedenidir [61]. Yakın zamanda keşfedilen insan koronavirüslerinden biri olan HCoV-NL63, çocuklarda krupla ilişkilendirilmiştir [54,62,63].

Koronavirüsler muhtemelen HIV enfeksiyonu olan yetişkinler de dahil olmak üzere bağışıklık sistemi baskılanmış konakçılarda pnömoniye neden olur [64-67]. Yirmi sekiz HCoV ile enfekte hematopoietik hücre nakli (HCT) alıcısı, aynı merkezden influenza virüsü, RSV ve parainfluenza virüsü enfeksiyonu olan benzer HCT hastalarının yayınlanmış serileri ile karşılaştırılmıştır [68]. Tüm virüsler bronkoalveoler lavaj örneklerinde tespit edildi. Çok değişkenli modellerde, HCoV ile enfekte hastalar ile diğer solunum yolu virüsleri ile enfekte olanlar arasında sağkalımda herhangi bir fark görülmemiştir. Akciğer nakli alıcılarında koronavirüs enfeksiyonu ile akut rejeksiyon ve bronşiyolit obliterans sendromu arasında bir ilişki olduğuna dair kanıtlar vardır, ancak ilişki diğer solunum virüslerinden daha az açıktır [69]. (Bkz. “Parainfluenza viruses in adults” ve “Parainfluenza viruses in children” ve “Viral infections following lung transplantation”, section on ‘Rejection’.)

COVID-19, MERS-CoV ve SARS-CoV’nin klinik belirtileri ayrı ayrı tartışılmıştır (Bkz. “Coronavirus disease 2019 (COVID-19)”, section on ‘Clinical features’ ve “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Clinical manifestations’ ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Clinical manifestations and diagnosis”, section on ‘Clinical manifestations’.)

Enterik – Koronavirüslerin insanlarda ishal ürettiği fikri, hayvanlardaki barsak patojeniklikleri nedeniyle ilgi çekicidir. İlk insan çalışmaları, dışkı örneklerinde elektron mikroskopisi ile “koronavirüs benzeri parçacıklar” (CVLP) bulmaya dayanıyordu. En inandırıcı çalışmalar, CVLP’lerin varlığı ile bebeklerde ishal [70] veya yenidoğanlarda nekrotizan enterokolit [71] arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermiştir. Birkaç çalışmada, antijenik olarak HCoV-OC43 ile ilişkili gibi görünen CVLP’ler saflaştırılmıştır [70].

Dört HCoV türünün tümü, diyare ile hastaneye yatırılan bebeklerin ve çocukların küçük bir kısmının dışkısında ters transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile bulunmuştur (sıklıkla solunum semptomları da vardır) [31,72]. Üç ishal araştırmasında, toplum kaynaklı enfeksiyonlara neden olduğu bilinen dört HCoV türünün tümünü taramak için moleküler yöntemler kullanılmıştır. Bir çalışmada dört türün tümü, ishalli 878 çocuğun yüzde 2,5’inden ve RT-PCR ile 112 asemptomatik çocuğun yüzde 1,8’inden dışkıda bulundu; bununla birlikte, bu ve diğer araştırmalarda, ishale bağlı koronavirüs pozitif dışkıların çoğu rotavirüs veya norovirüs gibi bilinen diğer patojenleri de içeriyordu [72,73]. Gastrointestinal hastalığı olan çocuklardan ve yetişkinlerden dışkı örneklerinde koronavirüs sıklığını araştırmak için RT-PCR kullanılan bir çalışmada, 479 hastanın 4’ünde (yüzde 0.8) CoV-HKU1 bulunmuştur ve başka HCoV türü bulunmamıştır [74] .

Bir çalışma, solunum semptomları artı sistemik semptomları veya bulguları (ateş, titreme, baş ağrısı veya miyalji) olan pratisyen hekimlere rapor veren yetişkinlerde gastrointestinal belirtiler (ishal, kusma, bulantı ve karın ağrısı) arasındaki ilişkiyi değerlendirmiştir [75]. Virüsler solunum ve dışkı örneklerinden ve sadece dışkı örneklerinden bakterilerden istendi. Hastaların yüzde 57’sinde meydana gelen gastrointestinal semptomların ateşi> 39 ° C (102.2 ° F), baş ağrısı, gastrointestinal patojen veya HCoV solunum yolu enfeksiyonu olanlarda görülme olasılığı daha yüksektir. Dışkı örneklerinde birkaç HCoV bulunmasına rağmen, yazarlar bunların muhtemelen virüslerin yutulduğunu düşünüyorlardı. Bu gastrointestinal tezahürlerin patogenetik mekanizması belirsizliğini korumaktadır.

OLASI HASTALIKLAR DERNEĞİ

Nörolojik hastalık – Akut ve kronik nörolojik hastalıklara çeşitli hayvan koronavirüslerinin açık bir şekilde dahil olması, insan koronavirüslerinin benzer patojenikliğinin araştırılmasını teşvik etmiştir. Topluluk kökenli insan koronavirüsleri (HCoV’ler) nöro hücreleri in vitro enfekte edebilir [76] ve üç haftalık fareler HCoV-OC43 ile intraserebral aşılamadan sonra genelleştirilmiş ensefalit geliştirir [77]. Akut demiyelinizan ensefalomiyelitli (ADEM) 15 yaşında bir çocuğun beyin omurilik sıvısında HCoV-OC43 RNA dizileri saptanmıştır [78]. Başka bir raporda, tam uzunlukta HCoV-OC43 RNA, göbek kordon kanı naklini takiben 11 aylık bir çocukta ciddi kombine bağışıklık yetmezliği ve akut ensefaliti olan 11 aylık bir çocukta otopside yaygın serebral immünohistokimyasal boyama ile beyinden alındı ​​[79].

Bazı fare hepatit virüsü (MHV) suşları ile enfekte olmuş sıçanların ve farelerin, multipl skleroz (MS) ‘e benzer ciddi bir demiyelinizan ensefalit geliştirdiği gözlemiyle, araştırmacılar koronavirüsleri MS ile ilişkilendirmeye çalışmışlardır. Şu anda mevcut kanıtlar kesin değildir. MS’li hastalardan alınan T hücresi klonlarının hem HCoV-229E antijenleri hem de miyelin bazik proteini ile reaksiyona girdiği ve patogenezin temeli olarak moleküler taklit önerdiği gösterilmiştir [81]. Hepsi olmasa da bazı araştırmacılar, MS koronavirüslerinin, HCoV-OC43 ve HCoV-229E’nin RNA’sını, MS hastalarından beyin dokusunda sağlıklı bireylere göre ters transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu ile daha sık tespit etmişlerdir [82].

Bu bulgulara rağmen, koronavirüsler ve MS veya diğer demiyelinizan hastalıklar arasında etiyolojik bir bağlantı belirsiz ve kanıtlanmamıştır. (Bkz. “Manifestations of multiple sclerosis in adults”.)

Kawasaki hastalığı – Kowasavirüs enfeksiyonu ile Kawasaki hastalığı arasındaki ilişki bir grup araştırmacı tarafından rapor edilmiş ve dünya çapında bir araştırma telaşını teşvik etmiştir [83]. Diğerleri bu bulguyu doğrulayamadı ve şu anda bilinen koronavirüslerin bu hastalıkta rolü olmadığı varsayılmaktadır [84,85]. (Bkz. “Kawasaki disease: Epidemiology and etiology”, section on ‘Infectious etiology’.)

TEŞHİS

Koronavirüs enfeksiyonları için etkili bir tedavi olmadığından, toplum kökenli koronavirüs enfeksiyonlarından şüphelenilen hastalarda tanıyı koymak sınırlı yarar sağlar. Buna karşılık, 2019 koronavirüs hastalığı (COVID-19), Orta Doğu Solunum Sendromu koronavirüs (MERS-CoV) ve Şiddetli Akut Solunum Sendromu koronavirüs (SARS-CoV) tanısı salgın epidemiyolojisini anlamak ve enfeksiyon bulaşmasını sınırlamak için kritik öneme sahiptir. (Bkz. “Coronavirus disease 2019 (COVID-19)”, section on ‘Evaluation and diagnosis’ ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Clinical manifestations and diagnosis”, section on ‘Diagnosis’ ve “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Diagnosis’.)

Yakın zamana kadar, bilinen tüm insan koronavirüs suşlarını tespit etmek için hassas, hızlı bir yöntem yoktu. Nazofaringeal örneklerden koronavirüsleri saptamak için kullanılabilecek hızlı teknikler arasında ters (revers) transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ve immünofloresan antijen tespit deneyleri bulunmaktadır [86-88].

Bilinen insan koronavirüs suşlarının dördünün de toplumdan edinilen enfeksiyonlara neden olduğunu saptamasına yardımcı olması nedeniyle RT-PCR, diğer teşhis yöntemlerinin yerini almıştır. Geniş reaksiyona sahip pan-koronavirüs primerleri geliştirilmiş olmasına rağmen, bunlar dört insan suşunun her biri için tasarlanmış primerlerden daha az duyarlıdır [86,89]. Duyarlılık, gerçek zamanlı RT-PCR kullanılarak daha da geliştirilebilir [32].  (Bkz. “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Diagnosis’.)

Toplum kökenli koronavirüslerin doku kültüründe çoğaltılması zordur.

TEDAVİ VE ÖNLEME

Şu anda koronavirüs enfeksiyonları için gerekli olan destekleyici bakım dışında herhangi bir tedavi önerilmemektedir. Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs (SARS-CoV) salgını sırasında çeşitli antiviraller ve diğer ajanlar kullanılmıştır, ancak bu ilaçların etkinliği belirlenmemiştir.  (Bkz. “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Treatment’.)

Chloroquine: SARS-CoV’ye karşı güçlü antiviral aktiviteye sahip klorokin [90], kültürlenmiş hücrelerde [91] HCoV-229E’ye ve hem kültürlenmiş hücrelerde hem de bir fare modelinde HCoV-OC43’e benzer aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir [92]. Bununla birlikte, insanlarda etkinlik çalışması yapılmamıştır.

Önleyici tedbirler, el yıkaması ve burun salgıları ile enfekte olmuş materyallerin dikkatli bir şekilde atılmasından oluşan diğer rinovirüs enfeksiyonlarına karşı yapılanlarla aynıdır. Yüzey dezenfektanlarının kullanımı da enfeksiyon kontrolünde önemli bir konudur, çünkü koronavirüsler paslanmaz çelik, plastik veya bez gibi yüzeylerde kuruduktan sonra bir veya daha fazla gün hayatta kalmaktadır [93]. Koronavirüs hastalığının önlenmesi hakkında daha ayrıntılı bilgi 2019 (COVID-19), Orta Doğu Solunum Sendromu CoronaVirüs (MERS-CoV) ve SARS-CoV ayrı ayrı tartışılmaktadır.  (Bkz. “Coronavirus disease 2019 (COVID-19)”, section on ‘Prevention’ ve “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Prevention’ ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Treatment and prevention”, section on ‘Prevention’.)

Çeşitli dezenfektanların etkinliği hem sıvı süspansiyondaki virüsler hem de yüzeylerde kurutulmuş virüsler üzerinde incelenmiştir [94]. CoV-229E ve SARS-CoV dahil olmak üzere insan koronavirüslerinin yanı sıra çeşitli hayvan koronavirüsleri (örn., Fare hepatit virüsü ve domuzların bulaşıcı gastroenterit virüsü) incelenmiştir. Bu virüsler (hem süspansiyonda hem de yüzeylerde kurutuldu),% 70 etanole karşı çok hassastı, saniyeler içinde canlılığın 3 log’dan daha fazla azaltılması [95-97]. Benzer şekilde, hekzaklorofen [98],% 2 glutaraldehid [95] ve% 1 povidon-iyot [95,97] her biri tatmin edici bir öldürme üretti. Koronavirüslerin% 6 sodyum hipoklorit (ağartıcıdaki aktif madde) çözeltilerine duyarlılığının değişken olduğu, ancak 1:40 veya daha yüksek konsantrasyonlarda tatmin edici bir öldürmenin sağlandığı görülmektedir [96,97]. Koronavirüsler,% 70 etanol eklenmedikçe benzalkonyum klorür veya klorheksidin ile öldürülmemiştir [95].

SARS dışı toplumdan edinilmiş koronavirüsler için çeşitli nedenlerden dolayı aşı geliştirmeye pek ilgi gösterilmemiştir. İlk olarak dört ayrı tür tanımlanmıştır ve bu klinik olarak anlamlı antijenik varyasyon türlerinden en az birinde kanıt vardır [36]. Ek olarak, bir hayvan koronavirüsü, kedi koronavirüsü için hastalığın aşı arttırılması gösterilmiştir; bazı hayvanlarda, bir koronavirüs ile yeniden enfekte edildikten sonra immünolojik olarak aracılık edilen ciddi bir hastalık olan kedi bulaşıcı peritonit üretimi ile S proteini içeren bir aşıya önceden maruz bırakılarak aşırı duyarlılık sağlanmıştır [99]. SARS-CoV aşısı ve MERS-CoV aşısı geliştirilmesine ilgi duyulmaktadır. (Bkz. “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Vaccine development’ ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Treatment and prevention”, section on ‘Vaccine development’.)

TOPLUM REHBERİ LİNKLERİ

Dünyanın çeşitli ülkelerinden ve bölgelerinden topluma ve devlet destekli ilkelere bağlantılar. (Bkz “Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19)” ve “Society guideline links: Middle East respiratory syndrome coronavirus”.)

HASTA BİLGİLERİ

En son, “Temel Bilgiler” ve “Temel Bilgilerin Ötesinde” olmak üzere iki tür hasta eğitimi materyali sunmaktadır. Temel hasta eğitim parçaları, 5. ila 6. sınıf okuma seviyesinde düz bir dilde yazılır ve bir hastanın belirli bir durumla ilgili sahip olabileceği dört veya beş temel soruyu cevaplar. Bu makaleler, genel bir bakış isteyen ve kısa, okunması kolay materyalleri tercih eden hastalar için en iyisidir. Temel Bilgiler’in ötesinde hasta eğitimi parçaları daha uzun, daha sofistike ve daha detaylıdır. Bu makaleler 10. ila 12. sınıf okuma seviyesinde yazılmıştır ve derinlemesine bilgi isteyen ve bazı tıbbi jargonlarla rahat olan hastalar için en iyisidir.

• Temel konular (Bkz. “Patient education: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) (The Basics)”)

ÖZET VE TAVSİYELER

• Koronavirüsler, erişkinlerde toplumda edinilmiş üst solunum yolu enfeksiyonlarının yüzde 5 ila 10’unda, ara sıra veya değişken büyüklükteki salgınlarda görülür ve muhtemelen hem çocuklarda hem de yetişkinlerde, özellikle de kronik akciğer hastası ve ileri yaştaki yetişkinlerde şiddetli solunum yolu enfeksiyonlarında rol oynar.
• Koronavirüsler, adı elektron mikrograflarında karakteristik taç benzeri görünümlerinden türetilen orta büyüklükte zarflı pozitif iplikçikli RNA virüsleridir (Resim 1). (Bkz. Yukarıdaki “Viral yapı”.)
• Topluluk kaynaklı koronavirüsler her yerde bulunur; araştırmacılar nereye baksa, tespit ettiler. Ilıman iklimlerde, koronavirüs solunum yolu enfeksiyonları öncelikle kış aylarında görülür, ancak bazen sonbaharda veya ilkbaharda da görülür ve enfeksiyonlar yılın herhangi bir zamanında ortaya çıkabilir. (Bkz. Yukarıdaki ‘Epidemiyoloji’.)
• Toplumda edinilmiş koronavirüs enfeksiyonlarının çoğu klinik olarak teşhis edilir, ancak solunum salgılarına uygulanan revers transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu, tanısal tanı testidir. (Bkz. ‘Diagnosis’ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Clinical manifestations and diagnosis”, section on ‘Diagnosis’.)
• Koronavirüs enfeksiyonları için şu anda gerektiği gibi destekleyici bakım dışında herhangi bir tedavi önerilmemektedir. (Bkz. Yukarıdaki ‘Tedavi ve önleme’ ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Treatment and prevention”, section on ‘Treatment’.)
• Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs ve Orta Doğu solunum sendromu koronavirüs ayrı ayrı tartışılmaktadır. (Bkz. “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Virology, pathogenesis, and epidemiology”.)
• 2019’un sonlarında, yeni bir koronavirüs, Çin’de bir şehir olan Wuhan’da bir pnömoni vakası kümesinin nedeni olarak tanımlandı. Daha sonra Çin’e ve başka yerlere yayıldı ve küresel bir sağlık acil durumu haline geldi. Şubat 2020’de Dünya Sağlık Örgütü, 2019 koronavirüs hastalığı anlamına gelen COVID-19 hastalığını belirledi. Daha önce, bu virüs 2019-nCoV olarak adlandırılıyordu. COVID-19 başka bir yerde ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.

GENEL OKUYUCU İÇİN DİĞER BİR KAYNAK: CDC

REFERANSLAR

1. World Health Organization. Director-General’s remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020 (Accessed on February 12, 2020).
2. Chan JF, Lau SK, To KK, et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like disease. Clin Microbiol Rev 2015; 28:465.
3. International Committee on Taxonomy of Viruses. http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp (Accessed on May 21, 2015).
4. McIntosh K, Dees JH, Becker WB, et al. Recovery in tracheal organ cultures of novel viruses from patients with respiratory disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1967; 57:933.
5. Masters PS, Perlman S. Coronaviridae. In: Fields Virology, 6th ed, Knipe DM, Howley PM, Cohen JI, et al (Eds), Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business, Philadelphia 2013. Vol 2, p.825.
6. McIntosh K, Peiris JSM. Coronaviruses. In: Clinical Virology, 3rd ed, Richman DD, Whitley RJ, Hayden FG (Eds), ASM Press, Washington, DC 2009. p.1155.
7. Enjuanes L, Smerdou C, Castilla J, et al. Development of protection against coronavirus induced diseases. A review. Adv Exp Med Biol 1995; 380:197.
8. Masters PS, Kuo L, Ye R, et al. Genetic and molecular biological analysis of protein-protein interactions in coronavirus assembly. Adv Exp Med Biol 2006; 581:163.
9. Kuo L, Masters PS. Genetic evidence for a structural interaction between the carboxy termini of the membrane and nucleocapsid proteins of mouse hepatitis virus. J Virol 2002; 76:4987.
10. Perlman S. Pathogenesis of coronavirus-induced infections. Review of pathological and immunological aspects. Adv Exp Med Biol 1998; 440:503.
11. Luytjes W, Bredenbeek PJ, Noten AF, et al. Sequence of mouse hepatitis virus A59 mRNA 2: indications for RNA recombination between coronaviruses and influenza C virus. Virology 1988; 166:415.
12. Siu YL, Teoh KT, Lo J, et al. The M, E, and N structural proteins of the severe acute respiratory syndrome coronavirus are required for efficient assembly, trafficking, and release of virus-like particles. J Virol 2008; 82:11318.
13. Anthony SJ, Johnson CK, Greig DJ, et al. Global patterns in coronavirus diversity. Virus Evol 2017; 3:vex012.
14. Yeager CL, Ashmun RA, Williams RK, et al. Human aminopeptidase N is a receptor for human coronavirus 229E. Nature 1992; 357:420.
15. Hofmann H, Pyrc K, van der Hoek L, et al. Human coronavirus NL63 employs the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor for cellular entry. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:7988.
16. Vlasak R, Luytjes W, Spaan W, Palese P. Human and bovine coronaviruses recognize sialic acid-containing receptors similar to those of influenza C viruses. Proc Natl Acad Sci U S A 1988; 85:4526.
17. Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, et al. Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia. N Engl J Med 2012; 367:1814.
18. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Severe respiratory illness associated with a novel coronavirus–Saudi Arabia and Qatar, 2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61:820.
19. Carstens EB. Ratification vote on taxonomic proposals to the International Committee on Taxonomy of Viruses (2009). Arch Virol 2010; 155:133.
20. Vijgen L, Keyaerts E, Moës E, et al. Complete genomic sequence of human coronavirus OC43: molecular clock analysis suggests a relatively recent zoonotic coronavirus transmission event. J Virol 2005; 79:1595.
21. Hamre D, Procknow JJ. A new virus isolated from the human respiratory tract. Proc Soc Exp Biol Med 1966; 121:190.
22. Bradburne AF. Antigenic relationships amongst coronaviruses. Arch Gesamte Virusforsch 1970; 31:352.
23. Bradburne AF, Bynoe ML, Tyrrell DA. Effects of a “new” human respiratory virus in volunteers. Br Med J 1967; 3:767.
24. McIntosh K, Chao RK, Krause HE, et al. Coronavirus infection in acute lower respiratory tract disease of infants. J Infect Dis 1974; 130:502.
25. McIntosh K, Kapikian AZ, Turner HC, et al. Seroepidemiologic studies of coronavirus infection in adults and children. Am J Epidemiol 1970; 91:585.
26. Monto AS. Medical reviews. Coronaviruses. Yale J Biol Med 1974; 47:234.
27. Esper F, Weibel C, Ferguson D, et al. Evidence of a novel human coronavirus that is associated with respiratory tract disease in infants and young children. J Infect Dis 2005; 191:492.
28. Fouchier RA, Hartwig NG, Bestebroer TM, et al. A previously undescribed coronavirus associated with respiratory disease in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:6212.
29. van der Hoek L, Pyrc K, Jebbink MF, et al. Identification of a new human coronavirus. Nat Med 2004; 10:368.
30. Woo PC, Lau SK, Chu CM, et al. Characterization and complete genome sequence of a novel coronavirus, coronavirus HKU1, from patients with pneumonia. J Virol 2005; 79:884.
31. Vabret A, Dina J, Gouarin S, et al. Human (non-severe acute respiratory syndrome) coronavirus infections in hospitalised children in France. J Paediatr Child Health 2008; 44:176.
32. Gaunt ER, Hardie A, Claas EC, et al. Epidemiology and clinical presentations of the four human coronaviruses 229E, HKU1, NL63, and OC43 detected over 3 years using a novel multiplex real-time PCR method. J Clin Microbiol 2010; 48:2940.
33. Zeng ZQ, Chen DH, Tan WP, et al. Epidemiology and clinical characteristics of human coronaviruses OC43, 229E, NL63, and HKU1: a study of hospitalized children with acute respiratory tract infection in Guangzhou, China. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2018; 37:363.
34. Heimdal I, Moe N, Krokstad S, et al. Human Coronavirus in Hospitalized Children With Respiratory Tract Infections: A 9-Year Population-Based Study From Norway. J Infect Dis 2019; 219:1198.
35. Nickbakhsh S, Thorburn F, VON Wissmann B, et al. Extensive multiplex PCR diagnostics reveal new insights into the epidemiology of viral respiratory infections. Epidemiol Infect 2016; 144:2064.
36. Reed SE. The behaviour of recent isolates of human respiratory coronavirus in vitro and in volunteers: evidence of heterogeneity among 229E-related strains. J Med Virol 1984; 13:179.
37. Gagneur A, Vallet S, Talbot PJ, et al. Outbreaks of human coronavirus in a pediatric and neonatal intensive care unit. Eur J Pediatr 2008; 167:1427.
38. Falsey AR, Dallal GE, Formica MA, et al. Long-term care facilities: a cornucopia of viral pathogens. J Am Geriatr Soc 2008; 56:1281.
39. Bradburne AF, Somerset BA. Coronative antibody tires in sera of healthy adults and experimentally infected volunteers. J Hyg (Lond) 1972; 70:235.
40. Chonmaitree T, Revai K, Grady JJ, et al. Viral upper respiratory tract infection and otitis media complication in young children. Clin Infect Dis 2008; 46:815.
41. Prill MM, Iwane MK, Edwards KM, et al. Human coronavirus in young children hospitalized for acute respiratory illness and asymptomatic controls. Pediatr Infect Dis J 2012; 31:235.
42. Lieberman D, Shimoni A, Shemer-Avni Y, et al. Respiratory viruses in adults with community-acquired pneumonia. Chest 2010; 138:811.
43. Ieven M, Coenen S, Loens K, et al. Aetiology of lower respiratory tract infection in adults in primary care: a prospective study in 11 European countries. Clin Microbiol Infect 2018; 24:1158.
44. Self WH, Williams DJ, Zhu Y, et al. Respiratory Viral Detection in Children and Adults: Comparing Asymptomatic Controls and Patients With Community-Acquired Pneumonia. J Infect Dis 2016; 213:584.
45. Wansaula Z, Olsen SJ, Casal MG, et al. Surveillance for severe acute respiratory infections in Southern Arizona, 2010-2014. Influenza Other Respir Viruses 2016; 10:161.
46. Walsh EE, Shin JH, Falsey AR. Clinical impact of human coronaviruses 229E and OC43 infection in diverse adult populations. J Infect Dis 2013; 208:1634.
47. Falsey AR, McCann RM, Hall WJ, et al. The “common cold” in frail older persons: impact of rhinovirus and coronavirus in a senior daycare center. J Am Geriatr Soc 1997; 45:706.
48. Graat JM, Schouten EG, Heijnen ML, et al. A prospective, community-based study on virologic assessment among elderly people with and without symptoms of acute respiratory infection. J Clin Epidemiol 2003; 56:1218.
49. Nicholson KG, Kent J, Hammersley V, Cancio E. Acute viral infections of upper respiratory tract in elderly people living in the community: comparative, prospective, population based study of disease burden. BMJ 1997; 315:1060.
50. Kherad O, Kaiser L, Bridevaux PO, et al. Upper-respiratory viral infection, biomarkers, and COPD exacerbations. Chest 2010; 138:896.
51. Birch CJ, Clothier HJ, Seccull A, et al. Human coronavirus OC43 causes influenza-like illness in residents and staff of aged-care facilities in Melbourne, Australia. Epidemiol Infect 2005; 133:273.
52. Patrick DM, Petric M, Skowronski DM, et al. An Outbreak of Human Coronavirus OC43 Infection and Serological Cross-reactivity with SARS Coronavirus. Can J Infect Dis Med Microbiol 2006; 17:330.
53. Galante O, Avni YS, Fuchs L, et al. Coronavirus NL63-induced Adult Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193:100.
54. Varghese L, Zachariah P, Vargas C, et al. Epidemiology and Clinical Features of Human Coronaviruses in the Pediatric Population. J Pediatric Infect Dis Soc 2018; 7:151.
55. Zwaans WA, Mallia P, van Winden ME, Rohde GG. The relevance of respiratory viral infections in the exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease—a systematic review. J Clin Virol 2014; 61:181.
56. McIntosh K, Ellis EF, Hoffman LS, et al. The association of viral and bacterial respiratory infections with exacerbations of wheezing in young asthmatic children. J Pediatr 1973; 82:578.
57. Nicholson KG, Kent J, Ireland DC. Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults. BMJ 1993; 307:982.
58. Kwak HJ, Park DW, Kim JE, et al. Prevalence and Risk Factors of Respiratory Viral Infections in Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Tohoku J Exp Med 2016; 240:131.
59. Kuypers J, Martin ET, Heugel J, et al. Clinical disease in children associated with newly described coronavirus subtypes. Pediatrics 2007; 119:e70.
60. Talbot HK, Shepherd BE, Crowe JE Jr, et al. The pediatric burden of human coronaviruses evaluated for twenty years. Pediatr Infect Dis J 2009; 28:682.
61. Sizun J, Soupre D, Legrand MC, et al. Neonatal nosocomial respiratory infection with coronavirus: a prospective study in a neonatal intensive care unit. Acta Paediatr 1995; 84:617.
62. van der Hoek L, Sure K, Ihorst G, et al. Croup is associated with the novel coronavirus NL63. PLoS Med 2005; 2:e240.
63. Sung JY, Lee HJ, Eun BW, et al. Role of human coronavirus NL63 in hospitalized children with croup. Pediatr Infect Dis J 2010; 29:822.
64. Garbino J, Inoubli S, Mossdorf E, et al. Respiratory viruses in HIV-infected patients with suspected respiratory opportunistic infection. AIDS 2008; 22:701.
65. Pene F, Merlat A, Vabret A, et al. Coronavirus 229E-related pneumonia in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2003; 37:929.
66. Simon A, Völz S, Fleischhack G, et al. Human coronavirus OC43 pneumonia in a pediatric cancer patient with down syndrome and acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2007; 29:432.
67. Szczawinska-Poplonyk A, Jonczyk-Potoczna K, Breborowicz A, et al. Fatal respiratory distress syndrome due to coronavirus infection in a child with severe combined immunodeficiency. Influenza Other Respir Viruses 2013; 7:634.
68. Ogimi C, Waghmare AA, Kuypers JM, et al. Clinical Significance of Human Coronavirus in Bronchoalveolar Lavage Samples From Hematopoietic Cell Transplant Recipients and Patients With Hematologic Malignancies. Clin Infect Dis 2017; 64:1532.
69. Kumar D, Husain S, Chen MH, et al. A prospective molecular surveillance study evaluating the clinical impact of community-acquired respiratory viruses in lung transplant recipients. Transplantation 2010; 89:1028.
70. Gerna G, Passarani N, Battaglia M, Rondanelli EG. Human enteric coronaviruses: antigenic relatedness to human coronavirus OC43 and possible etiologic role in viral gastroenteritis. J Infect Dis 1985; 151:796.
71. Chany C, Moscovici O, Lebon P, Rousset S. Association of coronavirus infection with neonatal necrotizing enterocolitis. Pediatrics 1982; 69:209.
72. Jevšnik M, Steyer A, Zrim T, et al. Detection of human coronaviruses in simultaneously collected stool samples and nasopharyngeal swabs from hospitalized children with acute gastroenteritis. Virol J 2013; 10:46.
73. Risku M, Lappalainen S, Räsänen S, Vesikari T. Detection of human coronaviruses in children with acute gastroenteritis. J Clin Virol 2010; 48:27.
74. Esper F, Ou Z, Huang YT. Human coronaviruses are uncommon in patients with gastrointestinal illness. J Clin Virol 2010; 48:131.
75. Minodier L, Masse S, Capai L, et al. Clinical and virological factors associated with gastrointestinal symptoms in patients with acute respiratory infection: a two-year prospective study in general practice medicine. BMC Infect Dis 2017; 17:729.
76. Arbour N, Ekandé S, Côté G, et al. Persistent infection of human oligodendrocytic and neuroglial cell lines by human coronavirus 229E. J Virol 1999; 73:3326.
77. Jacomy H, Talbot PJ. Vacuolating encephalitis in mice infected by human coronavirus OC43. Virology 2003; 315:20.
78. Yeh EA, Collins A, Cohen ME, et al. Detection of coronavirus in the central nervous system of a child with acute disseminated encephalomyelitis. Pediatrics 2004; 113:e73.
79. Morfopoulou S, Brown JR, Davies EG, et al. Human Coronavirus OC43 Associated with Fatal Encephalitis. N Engl J Med 2016; 375:497.
80. Houtman JJ, Fleming JO. Pathogenesis of mouse hepatitis virus-induced demyelination. J Neurovirol 1996; 2:361.
81. Boucher A, Desforges M, Duquette P, Talbot PJ. Long-term human coronavirus-myelin cross-reactive T-cell clones derived from multiple sclerosis patients. Clin Immunol 2007; 123:258.
82. Arbour N, Day R, Newcombe J, Talbot PJ. Neuroinvasion by human respiratory coronaviruses. J Virol 2000; 74:8913.
83. Esper F, Shapiro ED, Weibel C, et al. Association between a novel human coronavirus and Kawasaki disease. J Infect Dis 2005; 191:499.
84. Chang LY, Chiang BL, Kao CL, et al. Lack of association between infection with a novel human coronavirus (HCoV), HCoV-NH, and Kawasaki disease in Taiwan. J Infect Dis 2006; 193:283.
85. Dominguez SR, Anderson MS, Glodé MP, et al. Blinded case-control study of the relationship between human coronavirus NL63 and Kawasaki syndrome. J Infect Dis 2006; 194:1697.
86. Gerna G, Campanini G, Rovida F, et al. Genetic variability of human coronavirus OC43-, 229E-, and NL63-like strains and their association with lower respiratory tract infections of hospitalized infants and immunocompromised patients. J Med Virol 2006; 78:938.
87. Gerna G, Percivalle E, Sarasini A, et al. Human respiratory coronavirus HKU1 versus other coronavirus infections in Italian hospitalised patients. J Clin Virol 2007; 38:244.
88. Sizun J, Arbour N, Talbot PJ. Comparison of immunofluorescence with monoclonal antibodies and RT-PCR for the detection of human coronaviruses 229E and OC43 in cell culture. J Virol Methods 1998; 72:145.
89. Zlateva KT, Coenjaerts FE, Crusio KM, et al. No novel coronaviruses identified in a large collection of human nasopharyngeal specimens using family-wide CODEHOP-based primers. Arch Virol 2013; 158:251.
90. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, et al. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun 2004; 323:264.
91. Kono M, Tatsumi K, Imai AM, et al. Inhibition of human coronavirus 229E infection in human epithelial lung cells (L132) by chloroquine: involvement of p38 MAPK and ERK. Antiviral Res 2008; 77:150.
92. Keyaerts E, Li S, Vijgen L, et al. Antiviral activity of chloroquine against human coronavirus OC43 infection in newborn mice. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53:3416.
93. Otter JA, Donskey C, Yezli S, et al. Transmission of SARS and MERS coronaviruses and influenza virus in healthcare settings: the possible role of dry surface contamination. J Hosp Infect 2016; 92:235.
94. Geller C, Varbanov M, Duval RE. Human coronaviruses: insights into environmental resistance and its influence on the development of new antiseptic strategies. Viruses 2012; 4:3044.
95. Sattar SA, Springthorpe VS, Karim Y, Loro P. Chemical disinfection of non-porous inanimate surfaces experimentally contaminated with four human pathogenic viruses. Epidemiol Infect 1989; 102:493.
96. Hulkower RL, Casanova LM, Rutala WA, et al. Inactivation of surrogate coronaviruses on hard surfaces by health care germicides. Am J Infect Control 2011; 39:401.
97. Dellanno C, Vega Q, Boesenberg D. The antiviral action of common household disinfectants and antiseptics against murine hepatitis virus, a potential surrogate for SARS coronavirus. Am J Infect Control 2009; 37:649.
98. Cao J, Forrest JC, Zhang X. A screen of the NIH Clinical Collection small molecule library identifies potential anti-coronavirus drugs. Antiviral Res 2015; 114:1.
99. Vennema H, de Groot RJ, Harbour DA, et al. Early death after feline infectious peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virus immunization. J Virol 1990; 64:1407.

Yeni: Tümör hücrelerindeki gerginlik!

Tümör hücrelerindeki gerginlik yüksek metabolizmaya sebep olur

Tümörler genellikle normal dokulardan daha serttir ve anormal derecede hızlı glikoz metabolizması gösterirler. Bu iki özellik arasındaki bağlantının, hücrelerdeki bir protein filamentleri ağındaki gerilimi içerdiği ortaya kondu.

Hücre ve dokulardaki gerginlik, bir organizmanın gelişiminde ve devamında önemli rollere sahiptir. Hücre büyümesi, hareketi ve farklılaşması gibi gerilim modülasyonlu işlemlerin yüksek enerji talepleri vardır. Bu nedenle, hücre geriliminin hücresel metabolizmayı da düzenlemesi şaşırtıcı değildir. Yeni araştırmalar, hücrelerin çevresindeki hücre dışı matristeki (ECM) sertliğin, glikolizi arttırmak için aktin adı verilen lifli bir hücresel proteinin yeniden düzenlenmesini teşvik ettiğini göstermektedir (glikoliz, glikozdan enerji üreten önemli bir metabolik yoldur).

Hücreler, integrinler gibi transmembran reseptör proteinleri yoluyla ECM’deki değişiklikleri algılar. İntegrinler aktin ve miyozin protein filamanları ağındaki değişiklikleri tetikleyebilir. Bu filamanlar, bir hücrenin şeklini tanımlayan hücre iskeleti görevi görür. Örneğin, sert bir ECM’ye yanıt olarak, integrinler, a-aktinin gibi iskele proteinlerinin toplandığı “fokal yapışma” adı verilen kümelere toplanır. Bu proteinler, “stres lifleri” adı verilen aktin-miyozin filamanlarının kalın, kablo benzeri, dizilerinin birleştirilmesini kolaylaştırır.

Bir kültür plakasında yumuşak kaideler (substratlar) üzerine yerleştirilen hücrelerin tabağa yayılmadığı ve “aktin gerilme” liflerinin birleşmediği görülmüştür. Ayrıca, sert substratlar üzerine yerleştirilen hücrelerle karşılaştırıldığında, bu hücreler düşük glikoliz aktivitesi ile tutarlı birkaç molekülün seviyesinde azalma gösterdiği görülmüştür.

Fosfofruktokinaz (PFK) enzimi glikolizde “aktivite veya hız sınırlayıcı” bir role sahiptir. Araştırmalar, hücreler yumuşak substratlara yerleştirildiğinde tüm PFK izoformlarının seviyelerinin azaldığını göstermiştir. Ancak, bu hücrelerde PFK seviyeleri arttığında bile glikoliz normale dönmemiştir. Dolayısıyla, bu durum mekanik ipuçlarının PFK gen ifadesini modüle ederek, glikolizi düzenlediği fikrine zıtlık göstermektedir.

Yumuşak substratlar üzerindeki PFK seviyesinde düşüşün protein bozulmasına bağlı olduğu varsayılmıştır. Bunun için önemli bir yol, proteinleri ubikitin (ölüm etiketi) molekülleri ile etiketleyen ve proteazom adı verilen bir moleküler makine tarafından imha için işaretleyen “E3 ubikitin ligazları” adı verilen enzimleri içerir. Bununla uyumlu olarak ubikuitinasyon için gerekli olan lizin amino asiti ile proteazom aktivitesi inhibe edildiğinde veya mutasyona uğradığında, yumuşak substratlar üzerindeki hücreler PFK izoformu olan PFKP’yi yüksek seviyelerde ifade ettiği ve yüksek bir glikolize sahip oldukları gösterilmiştir.

PFKP parçalanmasına aracılık eden E3 ubikitin ligazını bulmak için veritabanı aramaları TRIM21’i olası bir aday olarak ortaya koymuştur ve bu durum TRIM21’i kodlayan genin mutasyona uğratıldığı deneylerle doğrulanmıştır. Daha sonra, miyozin veya aktin seviyeleri manipüle edildiğinde, hücre içindeki TRIM21’nin pozisyonunda değişiklik görülmüştür. Böylece, TRIM21’nin gerilme lifleri ile birleştiği gösterilmiştir. Veriler, hücre iskeletindeki aktinin TRIM21’i tuttuğunu ve onu inaktif hale getirdiğini ve hücre dışındaki sertliğe yanıt olarak glikolizi teşvik ettiğini (ve böylece PFKP aktivitesini koruduğunu) düşündürmektedir (Şekil 1). Bu durum, mutant bir “a-aktinin” formu kullanılarak aktin demeti düzeneğinin oluşmasının teşvik edilmesi ve aktin çevresindeki TRIM21 seviyelerinde müteakip bir artışın gözlenmesi ile ayrıca teyit edilmiştir.

Şekil 1 | Normal hücrelerde (kanser hücrelerinde değil) değişim baskısı. Hücrelerdeki hücre dışı matriksteki (ECM) gerilimin glikoz metabolizma oranını (glikoliz) yönettiği bir yol. a, Normal akciğer hücreleri yumuşak bir ECM ile çevrilirse, yapısal protein “aktinin (f-aktin)” proteininin filamentli formu demetler oluşturmaz ve TRIM21 proteini aktiftir. TRIM21, glikolitik enzim fosfrukruktokinaza (PFK) ubikuitin moleküllerini (Ub) ekleyerek onu parçalanması için etiketler. Bu da düşük glikoliz oranlarına yol açar. b, Aksine, sert bir ECM ile çevrili normal akciğer hücreleri, TRIM21’i yakalayan kalın bir stres lifleri demetini (aktin ve miyozinden yapılmış) birleştirir. Bu lifler ayrıca ECM’nin sertliğine bakılmaksızın kanseri destekleyen onkogenleri ifade etmek üzere akciğer hücrelerinde de oluşur. TRIM21’in yakalanması, yüksek glikoliz oranlarına yol açan PFK’nın bozulmasını önler.

En ilginç gözlem, TRIM21’in gerilim aracılı tutuklanması tümörlerin neden anormal derecede yüksek glikoliz sergilediğini açıklamasında yatmaktadır.

Tümörler genellikle desmoplastik (ECM’deki bileşenlerin üretiminde, yeniden modellenmesinde ve çapraz bağlanmada artış) bir tepkiye, stromayı sertleştiren fibroz adı verilen bir doku yara izi sürecine neden olurlar. Desmoplastik yanıt tümör hücresi büyümesini, hayatta kalmasını ve istilasını arttırır. Bu, sert bir tümör ECM’sinin, TRIM21’i tutuklamak ve PFKP’yi stabilize etmek için hareket eden ve böylece glikolizi teşvik eden gerginliğe bağlı aktin demetini indüklediğini düşündürebilir. Bu hipotez doğruysa, fibrozu önleyen tedavilerin tümör hücresi metabolizmasını normalleştirmesi beklenir.

Ne yazık ki, bu tür stratejiler klinik olarak hayal kırıklığı yaratmıştır. Birçok tümör hücresinde ayrıca RhoGTPaz ve ROCK enzimlerinin aktivitesinin arttığı görülmüştür. Bu enzimler, aktin-filaman montajını (birleşmesini) teşvik eder veya yüksek aktin-miyozin gerginliğine neden olan onkojenleri (Ras ve EGFR gibi kanseri destekleyen proteinleri kodlar) aşırı ifadesine sebep olur. Bu nedenle hücreler muhtemelen ECM koşullarından bağımsız olarak stres lifleri oluşturur. Gerçekten de, onkogen mutasyonları taşıyan akciğer kanseri hücreleri yumuşak substratlar üzerinde çoğaldıklarında, hücreler sadece belirgin aktin stres liflerini korumakla kalmamış, aynı zamanda azalmış TRIM21 ifadesi, yüksek PFKP seviyesi ve yüksek glikoliz aktivitesi göstermişlerdir.

Son olarak, tümör hücrelerinde yüksek glikolizin basitçe TRIM21 gen ifadesi arttırılarak normalleştirilebileceği gösterilmiştir. Bu bulgu, protein yıkımını uyaran, ligaz aktivitesini arttıran veya aktin-fiber düzeneğini azaltan bileşiklerin benzer şekilde tümör glikolizini normalleştirmesi ve dolayısıyla yeni antitümör tedavileri olabileceğini göstermektedir. Belki de aynı amaç, tümör hücresi gerginliğinin azaltılması veya klinik kullanım için önceden geliştirilmiş olan ROCK inhibitörleri ile hastaların tedavi edilmesiyle de gerçekleştirilebilir. Gerçekten de, ROCK ve EGFR inhibisyonu, sferoid adı verilen 3-boyutlu in vitro tümör yapılarının proliferatif ve invaziv özelliklerini tersine çevirebilir ve hayvan modellerinde çeşitli kanser tiplerinin in vivo ilerlemesini önleyebilir.

Kaynak: Nature 578, 517-518 (2020), doi: 10.1038/d41586-020-00314-y

Türkçesi: Enes Gültekin, Ayşenur Saygılı, Ezgi Mehteroğlu, Sevim Gürbüz, Atife Nida Onur, Hikmet Geçkil

İnönü Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, 44280 Malatya

Reklamlar

2018 Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü: İmmünoterapi!

Kanser hücreleri kendilerini gizleme mekanizmaları kullanarak, bağışıklık hücrelerinin onları bulup yok etmesini zorlaştırır. Tümörler ayrıca bağışıklık hücrelerini baskılayan proteinleri ifade ederek bağışıklık hücrelerinin saldırısından kendilerini korurlar

Geçen yılın (2018) Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü konusu (immünoterpai) güncelliğini koruyor ve bu yazıya da biraz gecikmiş bir şey olarak bakılabilir… (bu konuda eski bir yazım burada okunabilir).

Nobel komitesi, 2018 Nobel Tıp Ödülü’nün, “negatif bağışıklık düzenlemesini engelleyerek kanser tedavisini keşfettikleri için” MD Anderson Kanser Merkezi’nden James P. Allison ve Kyoto Üniversitesi’nden Tasuku Honjo’ya verildiğini duyurdu.

İki araştırmacı da 1990’larda, farklı yöntemleri kullanarak bağışıklık sistemine bir ince ayar yapılmasının ve böylece önde gelen bağışıklık hücrelerinden T hücrelerinin kanser hücrelerine saldırmanın mümkün olabileceğini gösterdiler.

Biraz tarihçe…

Bağışıklık sistemini kansere hücrelerine karşı harekete geçirmek uzun zamandır üzerinde düşünülen bir konu.

19. yüzyılın sonlarında, New York’lu kanser cerrahı William Coley, sarkoma (bağ dokusu) lezyonlarına streptokok bakterilerini bilerek enjekte etti ve bunun yol açtığı enflamasyonun hastalığın yayılmasını geçici olsa da kontrol edebileceğini keşfetti. Ancak, zamanla cerrahi (kesme), radyoterapi (yakma) ve kemoterapinin (ilaçla zehirleme) gelişimi ile bu fikir bir yana bırakıldı…

Buna rağmen, immünoterapi tamamen terk edilmedi ve son yüzyıl boyunca kanser araştırmacıları kanser ve bağışıklık sistemi arasındaki etkileşimi keşfetmeye devam etti.

İmmünoterapi, bağışıklık sistemini aktive ederek veya baskılayarak hastalığın tedavisidir. Bir immün yanıtı ortaya çıkarmak veya arttırmak için tasarlanan immünoterapiler, aktivasyon immünoterapileri olarak sınıflandırılırken, indirgeyen veya baskılayan immünoterapiler, supresyon immünoterapileri olarak sınıflandırılır.

Tüberküloz aşısı olarak kullanılan basil Calmette-Guérin (BCG) erken dönem mesane kanserli hastaların mesanesine enjekte edildiğinde hastalık kontrol altına alınabiliyordu ve bu 1970’lerde yaygın bir uygulama haline geldi. Benzer şekilde, bağışıklık sisteminin sinyal molekülleri olan interferon-alfa ve interlökin-2 gibi sitokinlerin uygulanması, melanomun (bir çeşit deri kanseri) cerrahi sonrası tedavisinde yaygın kullanıldı ve bazı kanserlerde sağ-kalımı arttırdı. Ne yazık ki, bu tür tedavilerden faydalananlar küçüktü ve bazı hastalarda yan etkiler görülüyordu.

Sitokinler (ör. interlökinler ve interferonlar), hücreler (özellikle bağışıklık hücreleri)  arasında sinyal iletiminde önemli geniş bir protein/peptid kategorisidir. Sitokinler lipit çift katmanını geçip sitoplazmaya giremezler. Dolayısı ile etkilerini hücre yüzeyinde sergileyip ikincil yollarla hücrenin davranışını etkilerler. Interlökinler (.ör. IL-2) beyaz kan hücrelerinin bir çeşidi olan ve bağışıklık tepkisinde önemli rolü olan T hücreleri tarafından üretilen proteinlerdir. Yüksek dozlarda IL’ler T hücrelerini aktive ederk kanser hücrelerini tanıma ve bunlara saldırma olasılıklarını arttırır.

Son yıllarda, kanser immünoterapisine yönelik çok sayıda araştırmanın odağını sitotoksik T lenfositleri ve bunların kanserli hücrelerle olan etkileşimleri oluşturdu. Beyaz kan hücrelerinin bir grubu olan bu hücreler oldukça spesifik yüzey reseptörlerine sahiptir. Bu reseptörler, yüzeylerinde belli protein parçaları bulunan hücrelere (dendritik hücreler) bu parçalar aracılığı (MHC kompleksi) ile bağlanabilirler.

MHC Kompleksi, kazanılmış bağışıklık sistemi rol alan ve omurgalılarda yabancı molekülleri tanımak için gerekli hücre yüzeyi proteinleri olup doku uyumluluğunu belirler.

İnsanlarda boyun kısmında bulunan bir bez olan timusta gelişen T lenfositler normal doku ve organları tanır ve bu doku ve organlardaki hücrelere saldırmaz. Aksi taktirde kandan temizlenirler (bu olmazsa otoimmün hastlıklar gelişir).  Bu nedenle, sağlıklı bireylerde virüsler tarafından enfekte olan veya kanser gelişiminin erken döneminde mutasyona uğramış proteinler içerenler (yani kendine ait olmayan peptidlere sahip hücreler) T lenfosit saldırısına uğrarlar.

Yabancı ajan (ör. patojen) ve hücrelere (ör. kanser hücreleri) bağlandıklarında, lenfositler tehlikeyi kontrol etmek ve ortadan kaldırmak için o hücrelerde hücre ölümü sürecini başlatırlar. Bu işlem sürekli devam eder ve kötü huylu değişime yol açabilecek fonksiyon bozukluğu belirtileri gösteren hücreleri ortadan kaldırır. Ancak, etkilenen hücreler bu kontrolden çıkabilir ve kanserde olduğu gibi kontrolsüz şekilde büyüyebilirler. Tüm vücut sistemleri gibi, bağışıklık sistemi de aşırı aktivasyonu önlemek ve bir tehlikeyi temizledikten sonra eşik seviyesine dönmek için karmaşık mekanizmalara sahiptir. Bu durum, sağlıklı dokulardaki aşırı bağışıklık saldırısı nedeniyle kişinin zarar gördüğü otoimmün hastalık riskini önlemek için önemlidir.

Tekrar 2018 Nobel Tıp Ödülü alan çalışmaya dönersek…

Allison, bağışıklık sisteminde fren görevi gören CTLA-4 adı verilen ve T hücreleri üzerinde bulunan bir proteini (antijen olarak çalışan bir protein) çalıştı. CTLA-4, daha önceleri otoimmün hastalıklarda bir hedef olarak kullanılmışsa da, kanserde de bunun hedef seçilmesi ilk onun fikri olmuş!

Dendritik hücreler adı verilen özel bir immün hücre sınıfı tarafından sitotoksik T lenfositlerin aktivasyonunu araştırırken, Allison, sitotoksik T lenfosit ile ilişkili protein 4 (CTLA-4) reseptörünün işlevini tanımladı. Çoğu araştırmacı, T hücreleri ile dendritik hücreler arasındaki etkileşimleri aktive edici olarak düşünürken, Allison, tam tersi olarak CTLA-4 ile etkileşimi inhibe edici olarak tanımladı.

CTLA-4, aktive T lenfositlerin yüzeyinde ifade edilir ve bu mekanizma kontrolsüz aktivasyonun önlenmesi ve böylece otoimmüniteden zarar görmesini önlemek için bağışıklık sistemi üzerinde bir sınırlama oluşturur. Allison, inhibe edici CTLA-4 ile dendritik hücreler üzerindeki tetikleyici arasındaki etkileşimi spesifik bir antikor kullanarak bloke etti. Bu deneyin sonuçları çarpıcıydı; fareler tümörleri yok edebiliyor ve hayatta kalabiliyordu.

Allison, CTLA-4’e bağlanan ve böylece onu devre dışı bırakan bir antikor (ticari adı Ipilimumab veya Yeryov) geliştirdi… Böylece T hücrelerinin yüzeyindeki bu fren serbest kaldığını ve bağışıklık hücrelerinin akın akın gelip ve tümörleri yok edebildiğini keşfetti.

Aşağıda Honjo’nun çalışmasında bahsedeceğimiz gibi, Allison da sonuçlarının önemini fark etti. Geliştirdiği Ipilimumab adlı antikor ilaç insanlarda denendiğinde sonuçlar kayda değerdi. Bu müdahale, metastatik melanomalı hastalarda sağkalımı önemli ölçüde arttırıyordu. 

Honjo da, yine bir T-hücresi freni olarak da çalışan, ancak CTLA-4’ten farklı bir moleküler mekanizma yoluyla bu işi yapan PD-1’i (programlı hücre ölümü-1) keşfetti. Kyoto Üniversitesi’nde Tasuko Honjo ve ekibi, hücrelerin programlanmış hücre ölümünü (apoptoz) çalışırken, programlanmış hücre ölümü-1 (PD-1) reseptörünü tanımladı. Bu yeni reseptöre iki çeşit ligandn bağladığı belirlendi: PD-L1 ve PD-L2 (Programlı hücre ölümü yolağı ligandları-1 ve 2). Çeşitli otoimmün hastalıklarda ve tümör hücrelerinin yüzeyinde yüksek düzeyde PD-L1 ve 2 bulunuyordu. Dolayısı ile PD-1 resptörünü bloke etmek işe yarayabilirdi. Honjo bunu potansiyel bir insan kanseri tedavisi olarak ileri sürdürdü ve bugün kliniğe ulaşan adına Nivolumab (ticari adı Opdivo) denen antikor tedavisi geliştirildi.

Bu protein de yine T hücrelerinin yüzeyinde ifade ediliyordu. Anti-PD-1 “kontrol noktası inhibitörleri”nden öne çıkan Nivolumab ve Pembrolizumab (ticari adı Keytruda)  ile yapılan tedavinin akciğer ve böbrek kanserinin yanı sıra, lenfoma ve melanom hastalarına anti-CTLA-4 tedavisinden daha etkili olduğunu gösterdi.

Devam eden araştırmalar gösterdi ki, hem CTLA-4’ü hem de PD-1’i hedef alan kombinasyon tedavileri daha etkili olabilmekte…

Şekil: a) İnhibe edici PD-1 ve CTLA-4 reseptörleri üzerinden gelen sinyal sitotoksik T lenfosit aktivitesini azaltarak onların kanser hücrelerini öldürme fonksiyonlarını bozar. b) CTLA-4 reseptörünün Ipilimumab antikoru kullanılarak bloke edilmesi, T lenfositini inhibe edici kontrolden serbest bırakarak kanser hücrelerine saldırmasına izin verir. c) PD-1 reseptörüne müdahale, T lenfositlerin hedefini (kanser hücresini) öldürme kabiliyetini artırabilir.

Honjo ve Allison’ın çalışmalarının sonuçları, malign melanomalı hastaların tedavisinde kombine halde kullanıldı. Bazı tümörlerin Ipilimumab antikoruna kayda değer tepkisi, bunun bir ilaç bloke edici PD-1 ile birleştirilmesine ilgi duymasına neden olmuş, bu nedenle kombinasyon immünoterapisinde Ipilimumab ve Nivolumabkullanımı ile ilgili deneyler oluşturulmuştur. 2013 yılında başlatılan CheckMate 067 çalışması daha önce tedavi edilmemiş metastatik melanomalı 945 hasta üzerinde yapıldı. İlaçlardan ikisini birden alan kombinasyon tedavide 4 yıllık sağkalım % 51 idi. Sonuçlar, kanserleri kombinasyon immünoterapileri ile tedavi etmenin mümkün olduğu ve çok etkili olabileceğine dair kanıtlar sağladı. Bununla birlikte, bu tedavilerin önemli otoimmün benzeri yan etkilerin olabileceğini de ortaya koydu. Kombinasyon immünoterapi ile tedavi edilen çoğu kişi, bu yan etkileri (örn. iltihaplı bağırsak hastalığına benzer şekilde ciddi ishal ve bağırsak iltihabı) yaşar ve bunların yarısından fazlası hastanede tedaviyi gerektirecek kadar ağırdır ve hastalar genellikle uzun süre steroid tedavisi ve bazen de diğer immün baskılayıcı ve hatta ameliyatlar gerektirir. Yan etkiler arasında, akciğerlerde hasar, cilt, tiroid ve hipofiz bezi gibi hormon üreten bezlerin bile tahribi görülür. Bu nedenle, tüm bireylerin immünoterapiye anlamlı bir cevap vermeyeceğini hatırlamak önemlidir. Malign melanom nadir görülen immünojenik bir kanserdir ve melanomlu bazı hastalarda gözlenen dramatik pozitif sonuçlar diğer kanserlerde çok daha az görülür.  Kontrol noktası inhibitörleri küçük hücreli akciğer kanseri, baş ve boynun skuamöz hücre kanserleri, böbrek ve mesane kanserinin yanı sıra Hodgkin lenfoması için kullanım lisansları almıştır. Bununla birlikte, çok sayıda yaygın kanserin bu startezi ile tadavi edeilemeiyeceği ve farklı stratejilere ihtiyaç olduğunu göstermiştir.

İmmünoterapilere bazen yaygın olarak “kanser aşısı” adı da verilmektedir. 2011 yılında FDA, melanom tedavisi için başka bir ilaç olan Ipilimumab (Yervoy) ‘ı onayladı. Yervoy (ipilimumab) bir sentetik antikor (monoklonal antikor) olup, normalde T-hücresi aktivasyonunu önleyerek immün sistemde bir fren görevi gören CTLA-4 (sitotoksik T lenfosit ilişkili antijen-4) adlı bir “kontrol noktası” proteinine bağlanır ve bunu bloke eder. Kontrol noktası proteinleri hücreleri normal dokuya saldırmadan kontrol altında tutar. Yervoy freni serbest bıraktığında, T hücreleri tümörleri yok etmekte artık özgürdür! Yani bu ilaç sitotoksik T-lenfosit antijeni 4’ü (CTLA-4) hedefler ve aynen PD-1’de olduğu gibi, CTLA-4 de T hücrelerinin saldırısını durdurmak için tümör hücreleri tarafından kullanılır. Ancak, CTLA-4 bağlanması, T hücreleri ile vücuttaki diğer normal hücreler arasında da meydana gelebilirken, PD-1 bağlanma sadece tümör hücreleri tarafından olur. Dolayısı ile CTLA-4’ün aksine, PD-1 doğrudan kanser hücreleri ile etkileşime girer ve bu nedenle PD-1 inhibitörleri daha güçlü ve daha az toksik olma potansiyeline sahiptir.

Her iki kanser immünoterapisinin (kanser aşısının)  tüm bu iyiliğine karşın, hastaların ancak küçük bir yüzdesinde çalışması bu uygulamaların kötü tarafını oluşturuyor. Örneğin, melanom hastalarının sadece %10’unda ipilimumab etkili olurken, PD-1’a karşı yapılan tedavide bu oran %30’u bulmuş. İşin garip tarafı, bu anti-PD-1 teadvisinin akciğer kanserinde de neredeyse %30 ekili olduğunun görülmesi olmuş.  Fakat, hastaların %10’unda her iki tedavi şekli de ölümcül yan etkiler de göstermişler. Şimdilerde, bu yan etkilerin nasıl ortaya çıktığı ve muhtemel önlemlerin neler olabileceği araştırılıyor.

Kanser kemoterapisi ile kombine kullanıldığında oldukça etkili bir terapi sağlayan inetrlökin-2 (IL-2) gibi, Yervoy da uzun süreli (10 yıl kadar) tedavi sağlayabilir. Ancak bu klinik tedaviler hastaların sadece küçük bir kısmında (yaklaşık % 8’inde) mümkün olabiliyor. Kötü yanı ise, hastaların % 15’lik gibi önemli bir kısmında Yeryov’un normal dokulara da saldırması! Ve hatta bazılarında ölüme sebep olması!!!

Ancak, olum/olumsuzluklara rağmen “kontrol noktası inhibitörlerinin” kanser immünoterapisindeki potansiyeli olacak gibi. Örneğin, bazı araştırmalar bazı kanserlerde tümörü çevreleyen T hücrelerinin devre dışı bırakılmasının nedeni olan bir kontrol noktası proteini PD-1’e (Programlı hücre ölümü yolağı-1) odaklanmaya başlamıştır. CTLA-4’ün aksine PD-1, doğrudan kanser hücreleri ile etkileşime girdiğinden, bunun inhibitörleri daha güçlü ve daha az toksik olma potansiyeline sahiptir ve klinik çalışmalar bunun böyle olduğunu göstermektedir. Önde gelen bir PD-1 inhibitörü Nivolumab olup, ilerleyen melanoması olan kişilerin% 28’inde tümörleri küçülttüğü görülmüştür.  İnsan monoklonal antikor üretimi için genetik modifikasyonları kullanan ve bunun için 2018 Nobel Kimya Ödülü’nü alan Sir Greg Winter antikor gelişimi ve evrimi konusunda çalışmaktadır. Laboratuvarda üretilen bu moleküller, belirli bir hedefe bağlanmak için büyük miktarlarda üretilebilir.  1997 yılında, Rituximab insanlarda kullanımı onaylanan ilk anti-kanser antikor oldu. Bu, giderek yaygınlaşan bir kanser olan Hodgkin olmayan lenfomalı hastalarda sağ-kalımda belirgin bir iyileşme ile sonuçlandı. Bunu, hızlı bir şekilde meme kanseri için Trastuzumab ve daha sonra göreceğimiz gibi kontrol noktası inhibitörleri dahil olmak üzere bir dizi başka monoklonal antikor terapisinin gelişmesi izledi.

Sonuç olarak…

Allison ve Honjo’nun çalışması, kanser immünoterapisinin geniş çapta yayılması için bir kanıt sağladı ve bu alanda yeni bir coşku uyandırdı. Günümüzde, bir dizi yeni kontrol noktası inhibitörü klinik aşamadadır ve birçok farklı ortamda denenmektedir. Bunlar, metastatik hastalık için ve kemoterapi, radyoterapi ve hedefe yönelik ajanlarla kombinasyon halinde adjuvan terapiyi içerir. Antikanser immün tepkisini arttırmanın diğer yöntemleri de araştırılmaktadır. “Adoptif hücre tedavisi” tekniği, Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsünde geliştirilmiştir. Bu teknikte, bir hastanın tümör numunesinden T lenfositleri toplanır. Bu hücreler daha sonra çoğaltılarak hastaya yüksek miktarlarda verilerek inhibe edici bağışıklık mekanizmanın üstesinden gelmesi beklenir.

Şekil: T hücreleri, yüzey reseptörleri ile peptid antijenleri tanır, bağlanır ve aktif hale gelirler. T hücresi aktivasyonu için iki sinyal gereklidir. Birinci sinyal büyük doku-uyumluluk kompleksi (MHC) tarafından sunulan immünojenik peptid antijeninin heterodimerik (iki farklı alt üniteden oluşan) T hücre reseptörüne (TCR) bağlanması sonucu oluşur. Aynı zamanda ortak uyarım olarak da adlandırılan ikinci sinyal, T hücresinin bağlanması yoluyla iletilir. Aktive edildiğinde, T hücreleri yüzeylerinde sitotoksik T lenfosit antijeni 4 (CTL A4) respetörü ve programlanmış hücre ölümü 1 (PD1) reseptörü gibi reseptörler ifade etmeye başlar. CD80 veya CD86 ile CTLA-4’ün bağlanması uyarımı engeller (sinyal 2) ve T hücresi aktivasyonunun devam etmesini önler. CTLA-4 ile CD80 veya CTLA-4  ile CD86 etkileşiminin engellenmesi lenfoid organlarda T hücrelerinin aktivasyonunu teşvik eder. PD1’in ligandına yani PDL1’e bağlanması, TCR’ın akış aşağı yönünde sinyalini inhibe eder ve böylece birinci sinyal bloke edilir. PDL1, tümörlerde ve tümör çevresinde sıklıkla ifade edilir. Bu nedenle, PD1 hedefli veya PDL1 hedefli antikor terapötikleri, bitkin (tükenmiş) T hücrelerini tümörlere karşı yeniden canlandırabilir.

Bu yöntemin daha da ileri aşaması, bir hastanın T lenfositlerinin periferik kandan toplanması ve tümöre spesifik hücre yüzeyi belirteçleri (yeni hücre yüzey reseptörleri ilavesi) ile donatılması idi. Bu çeşit T mühendisliğine dyanan tedavi “kimerik antijen reseptörü tedavisi (CAR-T) olarak bilinir. Bu tedaviye ileri evre lenfoma veya lösemili hastalar tam ve kalıcı tepkiler verebilirler. Bununla birlikte, yan etkiler ve tedavi maliyeti en negatif unsurlardır ve ayrıca şu anda bu teknolojinin, yalnızca sınırlı sayıda hematolojik (kan) kansere karşı etkili olduğu kanıtlanmıştır.

Kaynaklar

• The Killer Within, 24 | NATURE | VOL 508 | 3 APRIL 2014
• The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitor immunotherapy. NATURE REVIEWS | CANCER volume 19 | MARCH 2019
• The CAR T Cell Revolution, Cell, 2016
• Frontiers in Immuno-Oncology 1 and 2. Cell Press Selections 2017
• The Biochemist, Immunology, February 2019

Harvard’a Öğrenci Kabulünün Nasıl Çalıştığı Artık Bir Sır Değil!

Harvard Üniversitesi bu yıl büyük davalarla boğuşuyor. Sebebi, öğrenci alımlarında yanlı davranıldığının düşünülmesi. Özellikle uzak Asyalı öğrenciler mükemmel skorlara rağmen Harvard’a alınmadıklarını, buna karşın kendilerinde daha düşük notlara sahip beyaz Amerikalılara torpil geçildiğini iddia etmekte ve dolayısı ile öğrencilerin kendileri veya dernekler tarafından Harvard’a davalar açılmaktadır.

Bu davalar sonucu, Harvard’ın savunmasını yapan avukatlar tarafından Harvard’ın sır gibi saklan öğrenci kabul süreci de tabi gün yüzüne çıkmış bulunuyor. Tarihinde ilk defa bu üniversitenin  halk arasında “Coca Cola’nın bilimyen formülü”ne benzetilen öğrenci alım sistemini de bu sayede öğrenmiş bulunuyoruz.

Peki, her yıl kendisine yapılan başvuruların sadece %5’ini (2000 kadar öğrenci) kabul eden Harvard, sınırlı sayıdaki bu öğrenci kontenjanı nasıl dolduruluyor?

1. ADIM: ÖĞRENCİ TEMİNİ

Harvard’ın öğrenci kabul ofisi, birçok lise öğrencisi henüz Koleji (yani üniversiteyi) düşünmeye başlamadan önce, kendi aday adaylarını düşünmeye başlar. Harvard, öğrencilerin College Board ve ACT Inc. tarafından yapılan SAT ve ACT sınav puanlarını bu ilgili test şirketlerinden satın alır. Kabul ve Mali Yardım Dekanı William R. Fitzsimmons, 17 Ekim’deki mahkemede, üniversitenin her yıl “en iyi 100.000’den fazla öğrenci” için bu test skorlarını aldığını ifade etmiş. Başarılı öğrencileri tanımlamak için bu veriler kullanır ve ardından onların email kutuları ve posta kutuları, Harvard’ın ve kampüsünün parlak fotoğrafları, kitapçıklar ve davet mektupları ile doldurulur.

Ardından, kabul memurları ülke genelinde adaylar aramak için yola koyulurlar. Diğer kalburüstü üniversitelerin de bulunduğu yetkilileriyle birlikte her eyalette ve 130 kentte standler kurulur, öğrencilerin okulları ziyaret edilerek bir bir görüşmeler, kabul sürecini açıklamak ve Harvard’ı tanıtmak için sunumlar yapılır. Harvard Koleji özellikle başarılı ancak düşük gelirli ve azınlık öğrencileri ve Amerika’nın daha az kalabalık bölgelerinden gelen lise öğrencilerini hedefler. Harvard’da okuyan öğrenciler, ybu lise öğrencilerini kampüslerindeki yurtlarında bir gece misafir eder ve onlara Harvard yaşamının tadına varmalarını sağlarlar.

Kabul memurları ek olarak Harvard’da bir spor branşında oynamak için yeterli beceriye sahip öğrencileri ararlar. Geçmişte Harvard, başvuranların akademik yeteneklerini 1 ila 6 arasında bir ölçekte sıraladı; 4 puan alan sporcular, normal başvuranlara göre aynı puana sahip olmayan sporculardan Kolej’e üyelik kazanma olasılığının 1.000 kat daha fazladır.

ADIM 2: MEZUNLARLA RÖPORTAJ

Öğrenci seçim bittiğinde, başvuranların mülakatlarına geçilir. Her Harvard adayı test puanları, transkriptler ve kişisel denemelerle dolu bir online başvuru sunmasından sonra, öğrencilerin büyük çoğunluğu değerlendirmede görevlendirilmiş 15.000’den fazla Harvard Koleji mezununun önüne çıkma ve mülakat zamanı gelmiş demektir. Her bir mezun, yaklaşık 60 dakika geçirdikleri lise öğrencisinin artılarını ve eksilerini değerlendiren bir rapor hazırlar.

Görüşme sırasında bazı konular tabu gibidir. Mezunlar, adaylarla “siyasi ve kişisel meselelerle ilgili uzun süreli tartışmalardan kaçınırlar” ve “başvuranların başka nerede başvurduklarını” sormazlar. Görüşmeciler cevaplanması kolay sorularla başlar ve “motivasyon, bağlılık, seviye ve katkının niteliğini” ortaya çıkarmaya yönelik bir araştırma hattına yavaş yavaş geçerler. Harvard tarafından önerilen bir soru mesela, başvuru sahiplerinden “okul topluluğunu” tanımlamaları ve hangi sınıflardan hoşlandıkları ve hoşlanmadıkları hakkında konuşmaları olabilir. Başka bir soru şu şekilde olabilir: “Favori kitabın var mı? Ya da son zamanlarda hangi kitabı okudunuz? Online okumayı tercih ediyor musunuz? Düzenli olarak hangi blogları veya siteleri okuyorsunuz? ”Belgede ayrıca mezunların konuşma boyunca değerlendiricilere sorduğu sorular da yer alır. Ankete göre, görüşmeciler adayın “potansiyel”, “maksimum büyüme” ve “yön” ünü düşünürken, aynı zamanda öğrencinin entelektüel ve kişisel “kapasitesini” göz önünde bulundururlar.

Görüşmeciler adayların hayatlarının daha geniş anlamda tahmin etmeye çalışırlar. “Adayın henüz bir yönü var mı? Varsa ne? Değilse, birçok şeyi mi araştırıyor? Yoksa sadece her şeyin ona gelmesini mi bekliyor? ” “Aday bir yıl, beş yıl, yirmi beş yıl içinde nerede olacak? Bir yere bir şekilde katkıda bulunacak mı? ” Mülakattan sonra, mezunlar, görüşmecilerin güçlü yönlerini ve eksikliklerini ayrıntılarıyla gösteren kısa bir açıklama yazarlar. Görüşmeciler, gelecek vaat eden adayların kampüse yapabileceği “özel katkı” ve Harvard eğitiminden nasıl yararlanacaklarını özetler.  Görüşmeciler ayrıca, adaylara kişisel, müfredat dışı, akademik ve genel başarıları için sayısal puanlar verirler. Mülakatı yapan mezunların, mülakat sonuçlarını aldıktan sonraki iki hafta içinde raporlarını vermeleri beklenir.

3. ADIM: HARVARD BAŞVURULARI OKUR

Dünyanın dört bir yanındaki öğrenciler, mezunlarla yapacakları görüşmeleri için endişe içinde hazırlanırken, Cambridge’deki kabul memurları, on binlerce uygulamayı gözden geçirmeye başlarlar. Harvard her kabul memuruna bir coğrafi bölge verirve o bölgede yaşayan tüm öğrencilerden başvurularını okumalarını ister. Okuyucu, Harvard’ın dikte ettiği bir dizi veri noktasını kaydeder ve herhangi bir eksik materyali not eder. İlk okuyucular, başvuru sahiplerinin mali yardım almaya hak kazanma olasılığını belirleyen etiketleri ve puanları da doğrularlar. Kolej öğrencilerinin yaklaşık yüzde 60’ı ihtiyaçlara dayalı burs alır ve yüzde 20’si öğrenim ücretine karşılık hiçbir şey ödemez.

İlk değerlendiriciler, adayların akademik başarıları, müfredat dışı başarıları, atletik beklentileri, kişisel nitelikleri ile ilgili tavsiyelerde bulunurlar. Aynı zamanda lise öğrencilerinin “ulusal veya uluslararası düzeyde akademik yarışmalarda tanınırlıkları” da yardımcı onların potansiyel aday olarak değerlendirilmelerinde yardımcı olur. 

Öğretmenler ve rehberlik danışmanları tarafından kaleme alınan tavsiye mektupları da önemlidir. Adayın dosyası belli bir akademik veya sanatsal çalışmayı içeriyorsa Harvard profesörleri bu bölümleri gözden geçirirler.

4. ADIM: KOMİTELER OYLAMA YAPAR

Okuma ve sıralamadan sonra, dosyalar iki Kabul Bürosu komitesinden önüne gelir. Her bir komitenin çoğunluğu, herhangi bir başvuru sahibinin Harvard’da bir yer kazanması için “evet” oyu vermelidir. Tüm başvuruları inceleyen ilk komite kabul memurları, fakülte değerlendiricileri ve başkan olarak hizmet veren beş ile sekiz kişiden oluşan daha küçük bir alt komitedir. Bu komitelerin her biri belirli bir coğrafi bölgeden gelen başvuru sahiplerini değerlendirir.

Alt komitelerin adayları incelerken tartışmaları oldukça uzun olabilir. Alt komiteler, sonbahar ve kış boyunca çalışır ve karar süreci için şubat ayının sonlarında toplanmaya başlarlar.

Alt komite, 40 kişiden oluşan kabul komitesine hangi başvuru adaylarının sunulacağını belirler. Komite, her başvuruyu en az bir kez inceler ve basit oy çoğunluğu kuralına uyulan bir oylama yapılır. Ancak komite kararsız kalabilir ve çoğunlukla kararını değiştirebilir, adayı yeniden gözden geçirir ve bazen de sınırda kalan adayları kabul etme ya da reddetme kararlarını geri çevirir.

5. ADIM: NİHAİ KARAR

Aralık ayı ortalarında Harvard, erken başvuruların akıbetini belirlemiş olur. Mart ayı sonlarında ise aynı uygulama normal başvurular için yapılır.

Tüm bunlardan sonra, adayların yapabilecekleri tek şey, kendilerine kararı bildiren e-postaların gelmesini heyecanla beklemek olacaktır.

Kaynak: Amerikanın en uzun süreli üniversite gazetesi de olan Harvard Kolejinin günlük çokan gazatesi The Harvard Crimson gazatesinden kısaltılarak…..

2018 Nobel Kimya Ödülü

 Bu yılın, yani 2018 Nobel Kimyada Ödülü Frances H Arnold'a (California Teknoloji Enstitüsü, ABD) “Enzimlerin yönlendirilmiş evrimi ”  için, George P Smith (Missouri, ABD) ile Sir Gregory P Winter'a (MRC Laboratuvarı, İngiltere) “Peptitlerin ve antikorların faj gösterimi” konusundaki öncü çalışmaları için verildi.

Bu yılki ödüle birçok otorite şu zölerle yer verdi: "evrimin devrimi", "Darwin test tüpünde", "evrimin gücünü kullanmak", "evrimin hasadı", vs. 

Binlerce yıldır insanoğlu yararlı özelliklere sahip hayvanr ve bitkileri elde etmek için seçici üretmeyi kullandı. Evrim teorisini doğal seleksiyonla birleştiren Charles Darwin, genetik mutasyonun, çevreye göre seçiliminin ve kazananların devamının nasıl sağlayabileceği konusunda fikirler ileri sürdü.

İnsanlar, Darwinist evrim konseptini binlerce yıldır selektif ıslahla kullanagelmektedir. Bu yılın Nobel Kimya Ödülü konusunu teşkil eden "yönlendirilmiş evrim" aynı prensibe dayanmaktadır. Ancak, darvinin kaba gözlemlerine dayanan fikirleri laboratur tüpünde moleküler seviyede araştırılmış ve proteinler (enim ve antikorlar) selektif evrime tabi tutularak, istenen özllikler sahip enzim ve antikorlar dizayn edilmiştir.

Tabi bunun için ancak 1970'lerde ortaya çıkan genetik mühendisliği teknolojilerinin beklenmesi gerekiyordu. Bu yılın Nobel Kimya Ödülünü kazanan üç araştırmacı genetik mühendisliği teknikleri ve antikorları kullanarak "yönlendirilmiş evrim"le çok daha etkili enzim ve yeni antikorlar ürettiler. Diğer bir deyimle, bu yılın Nobel Kimya Ödülünü kazanan bilim insanları antikorları, biyoyakıtları, ilaçları ve diğer önemli biyolojik molekülleri oluşturmak için "laboratuvarda evrimsel teknikleri" kullandılar.

İşin biraz tarihçesine gidersek...

1993 yılında Arnold, “reaksiyonlarını hızlandıran moleküller olan enzimleri yönlendirilmiş evrim” adı verilen bir teknikle sentezleyen ilk kişi oldu. Suyun dışındaki birçok değişik ortamda da kataliz yapan enzimleri üretmesinin yanında, Arnold'un Caltech'teki çalışması sentetik "feromonlar"ı ortaya çıkardı. Feromonlar koku molekülleri olup, kimyasal sinyallerle hem böcekleri üründen uzaklaştırabilir hem de birer böcekleri çekebilir.

Bir feromon, salgılandığında aynı türün üyelerinde sosyal bir cevabı tetikleyen kimyasal bir faktördür. Feromonlar, hormonlar gibi davranabilen kimyasallardır. Alarm feromonları, besin izleri feromonları, seks feromonları, davranışları ve fizyolojiyi etkileyen pek çok feromon vardır. Feromonlar, tek hücreli prokaryotlardan karmaşık çok hücreli ökaryotlara kadar birçok organizma tarafından kullanılır.

Frances Arnold kimyasal tepkimeleri katalize eden proteinler olan enzimlerin ilk yönelimli evrimini gerçekleştirdi. Yönlendirilmiş evrimle üretilen enzimler, biyoyakıtlardan ilaca kadar birçok şeyi üretmek için kullanılır.

1985'te Smith, bakterileri enfekte eden bir bakteriyofaj olarak bilinen bir çeşit virüse dayanarak "faj gösterimi" adı verilen bir yöntem geliştirdi. Bu virüsler, bir protein kapsülü ile sarılı genetik materyal (DNA) içerirler. Smith genetik mühendislikle fajların genomuna sokulmuş bir genin ifade edilip virüs kapsülüne yerleşebileceğini göstderdi Dolayısı ile "faj gösterimi" terimi (İng. phage display) buradan gelmektedir.  

George Smith, bakterileri enfekte eden bir bakteriyofajın yeni proteinleri evrimleştirmek için kullanılabileceği "faj gösterimi" olarak bilinen bir yöntem geliştirdi.

"Faj gösterimi" tekniği ile ilaç üretim atılımı 1990 yılında geldi. Gregory Winter ve arkadaşları, bir bakteriyofaj üzerinde (kapsülünde) tamamen işlevsel bir antikor geliştirdiklerini bildirdiler.

Antikorlar, bağışıklık hücrelerimizin diğer hücreleri tanımak için kullandıkları moleküllerdir. Antikorlar da esasen birer proteindir, dolayısı ile genler tarafından ifade edilrler. Winter, "faj gösterim" tekniğini kullanark elde edilen antikorlar bugün toksinleri nötralize etmek, metastatik kanser, iltihaplı bağırsak hastalıkları ve diğer otoimmün hastalıkları tedavi etmek için kullanılmaktadır.

2002 yılında, Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), romatoid artrit tedavisi olarak satılan ilk insan-antikor bazlı ilaç olan adalimumab'ı (Humira) onayladı. 

Bu ilaç sedef ve inflamatuar barsak hastalıklarının tedavisinde de kullanılmaktadır. İlaç 2017 yılında dünyanın en çok satan ilacı oldu: 18.4 milyar dolarlık gelir.

Sir Gregory Winter, yeni ilaç üretmek için faj gösterimini kullandı. Bugün faj gösterimi ile, toksinleri nötralize edebilen, otoimmün hastalıkları önleyebilen ve metastatik kanseri tedavi eden antikorlar üretilmiştir. 

Bu yılki Nobel Kimya Ödülü, 1901'den beri verilen 110. ödül oldu ve 178 kişi bu ödülü kazandı. Ancak,  aşagıda Başkan Obama ile gördüğünüz Frances Arnold bu ödülü kazanan beşinci kadın. Eh... Erkek egemen bir dünyada yaşıyoruz! Başkan Barack Obama, 1 Şubat 2013'te Beyaz Saray'da düzenlenen bir törenle Ulusal Teknoloji ve Yenilik Madalyası'nı Frances H. Arnold'a verdi.