COVID-19 (SARS-CoV2 ENFEKSİYONU) REHBERİ

T.C. Sağlık Bakanlığı
Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü
(Bilim Kurulu Çalışması)
11 MART 2020

GİRİŞ
Coronavirus’lar (CoV), soğuk algınlığından Orta Doğu Solunum Sendromu (MERS-CoV) ve Ağır Akut Solunum Sendromu (Severe Acute Respiratory Syndrome,SARS-CoV) gibi daha ciddi hastalıklara kadar çeşitli hastalıklara neden olan büyük bir virüs ailesidir. Coronavirus’larzoonotik olup, hayvanlardanbulaşarak insanlarda hastalık yapabilir. Detaylı araştırmalar sonucunda, SARS-CoV’un misk kedilerinden, MERS-CoV’un ise tek hörgüçlü develerden insanlara bulaştığı ortaya çıkmıştır.Henüz insanlara bulaşmamış olan ancak hayvanlarda saptanan birçok Coronavirus mevcuttur.

Coronavirus’ların insanlarda dolaşımda olan alt tipleri (HCoV-229E, HCoV-OC43,HCoV-NL63 ve HKU1-CoV) çoğunlukla soğuk algınlığına sebep olan virüslerdir.SARS-CoV, 21. yüzyılın ilk uluslararası sağlık acil durumu olarak 2003 yılında, daha önceden bilinmeyen bir virüs halinde ortaya çıkmış olup yüzlerce insanın hayatını kaybetmesine neden olmuştur.

Yaklaşık 10 yıl sonra Coronavirus ailesinden, daha önce insan ya da hayvanlarda varlığı gösterilmemiş olan MERSCoV (Middle EastRespiratory Syndrome Coronavirus) Eylül 2012’de ilk defa insanlarda Suudi Arabistan’da tanımlanmış; ancak daha sonra aslında ilk vakaların Nisan 2012’de Ürdün Zarqa’daki bir hastanede görüldüğü ortaya çıkmıştır. SARS Coronavirus’u ile uzaktan bağlantılı olmasına rağmen, yaşanmış olan SARS tecrübesinden ötürü endişe oluşturmuştur.

31 Aralık 2019’da Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Çin Ülke Ofisi, Çin’in Hubei eyaletinin Vuhan şehrinde etiyolojisi bilinmeyen pnömoni vakalarını bildirmiştir. 7 Ocak 2020’de etken daha önce insanlarda tespit edilmemiş yeni bircoronavirus (2019-nCoV) olarak tanımlanmıştır. Daha sonra 2019-nCoV hastalığının adı COVID-19 olarak kabul edilmiş, virus SARS CoV’e yakın benzerliğinden dolayı SARS-CoV-2 olarak isimlendirilmiştir.

Bu rehber, COVID-19, etkeni, bulaşma yolları, vaka tanımları ve tanı yöntemleri hakkında bilgi vermek; COVID-19vakası veya temaslısı ile karşılaşıldığında izlenmesi gereken strateji ve uygulama şekilleri hakkında yol göstermek amacıyla hazırlanmıştır.Bu doküman ağırlıklı olarakDSÖ önerileri doğrultusunda oluşturulmuştur.COVID-19’a yönelik olarak hazırlanmış olan “COVID-19 (2019-nCoV Hastalığı) Rehberi” güncel DSÖ önerileri ve bilimsel gelişmeler doğrultusunda güncellenmektedir. Güncellenen rehber dokümanıve rehber sunumları, afiş,
broşürler ile sık sorulan sorular ve cevapları Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü web sayfasında (www.hsgm.saglik.gov.tr) düzenli olarak yayımlanmaktadır.

I.GENEL BİLGİLER
1.Coronavirus’lar
Coronavirus’lar tek zincirli, pozitif polariteli, zarflı RNA virüsleridir. Pozitif polariteli oldukları için RNA’ya bağımlı RNA polimeraz enzimi içermezler, ancak genomlarında bu enzimi kodlarlar. Yüzeylerinde çubuksu uzantıları vardır. Bu çıkıntıların Latince’deki“corona”, yani “taç” anlamından yola çıkılarak bu virüslere Coronavirus (taçlı virüs) ismi verilmiştir (Şekil 1 ve 2).

Devamı…

Koronavirüs: Küresel Kabus!

Dr. Özlem Ak, TÜBİTAK Bilim ve Teknoloji Dergisi, Mart 2020   

Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) uluslararası halk sağlığı acil durumu ilan etmesine neden olan ve hâlihazırda devam eden, başladığı günlerde 2019-nCoV, daha sonra WHO’nun resmi kararıyla Covid-19 olarak adlandırılan salgın, 2019’un Aralık ayının son günlerinden beri dünyanın gündeminde.

Salgına neden olan coronavirüs başlangıçta kulağımıza tanıdık gelmemiş olsa da aslında pek çok kişinin bu virüsün daha hafif türleri ile daha önce karşılaşmış olması muhtemel. Çünkü bu virüsün dört suşu yaygın soğuk algınlığı vakalarının yaklaşık beşte birinin sorumlusu. Coronavirüsler hem insanlarda hem hayvanlarda bulunabilen büyük bir virüs ailesinin bir parçası. Bazıları insanları enfekte edebiliyor ve yaygın olarak basit bir soğuk algınlığına ya da MERS (Orta doğu solunum sendromu) ve SARS (Ciddi akut solunum sendromu) gibi çok ciddi hastalıklara neden olabiliyor. Kaynak: TÜBİTAK Bilim ve Teknoloji Dergisi, Mart 2020 Devamı:    

Koronavirüsler hakkında gerçekler

Sevim Gürbüz1, Hikmet Geçkil2

İnönü Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, 44280 Malatya

(1Yüksek Lisans Öğrencisi; 2Öğretim Üyesi)

Koronvirüsler

Coronavirüsler bir grup büyük, zarflı, pozitif zincirli, tek sarmallı RNA virüsleridir. İki düzine kadar farklı türü, farklı antijenik çapraz reaktiviteleri ve genetik yapı bakımından dört grubu vardır (alfa, beta, gama ve delta). Sadece alfa ve beta-coronavirüs cinsleri, insan ve diğer memeliler için patojenik (hastalığa sebebiyet verici) suşları içerir. (Paules, C.I. ve diğerleri (2020); Chen, Y. ve diğerleri (2020)).

Bununla birlikte, koronavirüsler insanlarda en az 500-800 yıldır buluna gelmekte ve hepsi de yarasa kaynaklıdır. (Chan, P.K. et al (2013); Berry, M. et al (2015)).

Coronavirüsler uzun zamandır önemli veterinerlik patojenleri olarak bilinmekte ve memelilerde ve kuşlarda solunum ve enterik hastalıklara sebep olmaktadır. (Skariyachan, S. et al (2019). SARS-CoV ve MERS-CoV, betacoronavirüslerdir (Chen, Y. et al, (2020)) ve Dünya Sağlık Örgütü’nün “Blueprint Öncelik Hastalıklar Listesi”nde yer alan patojenler arasındadırlar (Bonilla-Aldana, D.K. et al, (2020)).

Koronavirüslerin bol bulunurlukları ve geniş dağılımı göz önüne alındığında, büyük genetik çeşitçililikleri ve ayrıca genomlarının sık rekombinasyonu (kırımı) ve insan-hayvan arasındaki ara yüzde bulunmaları, onları insan sağlığı için büyük tehdit yapmaktadır. (Hui, D.S. et al (2020); Zhu, N. et al (2020)).

Bu gerçek, 2019’un sonları ve 2020’nin başlarında, Wuhan, Çin’de potansiyel ölümcül zatürree dahil olmak üzere solunum hastalıklarına sebep olan ve büyük ve hızla yayılan yeni koronavirüsün salgını ile kendini gösterdi. (WHO Bildirgesi).

Virüs geçici olarak 2019-nCoV olarak adlandırıldı. Ancak, daha sonra SARS-CoV virüsüne benzerliği nedeniyle SARS-CoV-2 resmi adı verildi ve viral genomu dizilendi. SARS-CoV-2 betacoronavirüs olarak karakterize edildildi ve insanda hastalığına neden olan yedinci koronavirüs türü olarak tanımlandı. (Zhu, N. et al (2020)).

Virüsün neden olduğu hastalık, WHO (Dünya Sağlık Örgütü) tarafından Coronavirus Hastalığı 2019 (Covid-19) olarak adlandırıldı.

Koronavirüsler, influenza, parainfluenza, RSV ve rinovirüslerle birlikte soğuk algınlığı dahil olmak üzere hafif, kendiliğinden biten üst solunum yolu enfeksiyonlarına ve zatürreeye sebep olurlar (Chan, J.F. et al (2015)) ve soğuk algınlığı vakaların üçte birinden sorumludurlar. Coronavirüsler ayrıca insanlarda gastroenterite ve diğer hayvanlarda çok sayıda hastalığa neden olurlar (To, K.K. et al (2013); Berry, M. et al (2015)). İnsanlarda patojenik diğer koronavirüslerin aksine, SARS ve MERS ciddi akut solunum yolu hastalığına ve çoklu organ yetmezliğine neden olabilirler (Zumla, A. et al (2016)).

SARS-CoV hakkında gerçekler

Şiddetli akut solunum sendromu (SARS) koronavirüsün neden olduğu yeni bir viral bir hastalık olup, solunum sistemini etkilemektedir. Kasım 2002’de Çin’in Guandong eyaletinde ve 2003 yılının başında Asya’da rapor edilmiştir (Heymann, D.L. et al (2013)). 2003 ilkbaharında SARS küresel bir sağlık tehdidi haline geldi. Hastalık 2003’ten beri yok olmasına rağmen, SARS’ın hızlı küresel yayılımı bunun ve ilgili koronavirüslerin sürekli gözetim altında tutulması gerektiğini gösterdi.

SARS’tan alınan dersler uluslararası düzeyde de etkili bir şekilde uygulandı ve daha sonra 2012 yılında farklı bir koronavirüs türünden kaynaklanan Orta Doğu Solunum Virüsü (MERS-CoV) salgını ile mücadelede yol gösterici (Cheng, V.C. et al (2013); Tevfik, J.A. et al (2014); Zumla, A. et al (2015)). Bu dersler 2020’de tekrar teste tabi tutuldu: Çin’de ve daha sonra küresel ölçekte Covid-19’un ortaya çıkışı ve yayılması (Perlman, S. (2020)).

SARS-CoV’nin Morfolojisi, Yapısı ve Replikasyonu

SARS-CoV virionu küreseldir ve ortalama 78 nm çapındadır (nm, milimetrenin milyonda biridir). Sarmal nükleokapsid bir zarf ile çevrilidir (Goldsmith, C.S. et al (2004)). Ağdan oluşan zarf, yaklaşık 20 nm uzunluğunda tokmak şeklinde, uzun çıkıntı (Spike, S) ve diğerbirkaç proteinle kaplıdır ve tipik taç benzeri (corona) bir görünümü vardır.

Koronavirüsler hücrelerin yüzeyindeki bir reseptöre bağlanarak membran füzyonu yoluyla hücreye girerler. ACE2, SARS-CoV için hücre reseptörü olarak tanımlandı (Wan, Y. et al (2020)). SARS-CoV’un hedef hücreler girişi antiviral aktiviteye sahip olan polianyon (çoklu negatif yüklü) bileşikleri tarafından inhibe edilir. Bu veriler, SARS-CoV zarf proteoglikan proteinlerinin pozitif yüklü olabileceğini göstermektedir. Çünkü, polianyon bileşiklerdeki heparan sülfatın negatif yükleri ile etkileşerek hedef hücrelerin yüzeyine yapışır (Vicenzi, E. et al (2004)). SARS-CoV, enfeksiyon için endozomların asitleştirilmesini gerektirir ve bu da pH’a bağlı bir mekanizmaya işaret etmektedir (Simmons, G. Et al (2004)). Koronavirüsler, sitoplazmada çift zarla çevrili erlen (tabanı geniş üst kısmı boyunlu özel bir deney şişesi) gibi bir yapı içinde viral RNA’larını çoğaltırlar. (Gosert, R. et al (2002)).

Çevrilecek ilk gen, replikaz adı verilen viral bir RNA polimerazdır. Bu enzim, genomu tam uzunluklu boyunca negatif zincir (veya antisens) kopyalara çoğaltır. Bu negatif zincirler daha sonra viral genleri kopyalayan mRNA’ları üretmek için şablon olarak kullanılırlar. Bu subgenomik transkriptler iç içe geçmiştir ve ifade olmayan aynı 5 ‘bölgelerine ve poli-A 3 ‘kuyruklarına sahiptir. Farklı, iç içe geçmiş transkriptler birleştirme (“splays”) ile değil, viral RNA polimeraz ile üretilirler. Viral RNA polimeraz tekrarlanan bir intergenik dizi ile etkileşir (TRS, transkripsiyon regülasyon sekansı). Bu diziler, viral genler arasında bulunur ve 5’ lider dizisi ile her genin başlangıç noktası arasındaki bağlantıyı sağlar. Replikasayon mekanizması tam olarak tanımlanmamıştır. Ancak subgenomik boyutta, lider diziyi içeren eksi (-) zincir RNA’lar üzerinden olması muhtemeldir. Diğer koronavirüslerin enfekte ettiği hücrelerde görülen RNA ve protein içeren büyük granüler bölgeler, SARS-CoV tarafından enfekte olan hücrelerde görülmeyebilir. (Goldsmith, C.S. et al (2004); Song, Z. et al (2019)).

Viral parçacıklar Golgi’de toplanır ve burada dilate (şişmiş) veziküllerde birikir ve daha sonra hücre yüzeyine taşınır ve ekzositoz ile dışarya salınırlarlar.

SARS-CoV, bilinen koronavirüslerden farklı biyolojik özelliklere sahiptir. Düşük sıcaklıkta çoğalan diğer koronavirüslerin aksine SARS-CoV 37ºC’de çoğalır ve alt solunum yollarını enfekte edebilir (Vicenzi, E. et al (2004)). SARS-CoV genomu 29705 and 29751 nükleotid arasındadır (NCBI Sequence Viewer: SARS coronavirüs) ve genomu önceden bilinen üç koronavirüs grubundaki hiçbir koronavirüsle eşleşmemiştir.

SARS-CoV organizasyonu, gen düzeni ile diğer koronavirüslerin organizasyonuna benzer; 5 ‘, replikaz [rep], skipe [S], zarf [E], membran [M], nükleokapsid [N], ifade edilemeyn kısa bir dizi ile biten 3’ bölgesi. (Du, L. et al (2009); Song, Z. et al (2019)). Potansiyel olarak beş adet yapısal olmayan protein kodlayan diziler (ORF, açık okuma çerçevesi) S ve N arasında serpiştirilmiştir. Genom, potansiyel olarak 11 adet açık okuma çerçevesi içerir ancak toplam 23 kadar olgun protein kodlar. (Ruan, Y.J. et al (2003)). ORFlar genomun üçte ikisini kaplar ve iki ana poliproteini kodlar: ORF1a ve ORF1b. Poliproteinler yapısal olmayan proteinler üretmek için proteoliz ile parçalanırlar. En önemli ürünler RNA’ya bağlı RNA polimeraz (RdRp) ve bir ATPaz helisazıdır (Hel). SARS-CoV’un farklı izolatlar arasında komple nükleotit sekansı sadece birkaç pozisyonda değişmiştir.

SARS-CoV’un orijini

Farklı hayvan koronavirüsleri RNA’larını birleştirebilirler (rekombinasyon) ve bu da yeni virüsleri ortaya çıkarabilir. Böylece bu, SARS-CoV’nin bir hayvan ile bir insan virüsü arasındaki rekombinasyon olayının bir sonucu olarak ortaya çıkmış olabileceği hipotezine yol açtı. (Chan, P.K. et al (2013)).

Virüsün insanlar için nasıl bulaşıcı hale geldiği bilinmemektedir. SARS-CoV’un bilinen insan koronavirüs suşlarının herhangi biri ile dizi homolojisi göstermemesi, insanlardaki koronavirüsler arsında bir rekombinasyon sonucu SARS-CoV’un ortaya çıkması ihtimalini zayıf kılmaktadır.

Serolojik testler, SARS-CoV ortaya çıkan bölgelerde vahşi hayvan ticareti ile uğraşanların % 40’ında ve bu hayvanları kesenlerin %20’sinde SARS-CoV antikorlarına rastlandı. Ancak bunların hiç biri SARS benzeri belirtiler göstermiyordu (Berry, M. et al (2015)). Bu nedenle SARS benzeri bir koronavirüs, SARS salgınından en az iki yıl önce muhtemelen bölgede mevcuttu. Başlangıçta bulaşıcı olmayan virüs insanlarda, SARSCoV’ye yol açmak için evrimleşmiş ve insanlara adapte olmuş olabilir.

SARS-CoV’un konakçılara geçişi

SARS koronavirüsü büyük damlacıklar ve doğrudan temas yoluyla bulaşmıştır. (Wong, S.S. et al (2008)). Virüs balgam veya tükürükte ml başına yaklaşık 100 milyon parçacık konsantrasyonuna ulaşabilir. (Drosten, C. et al (2003)) oda sıcaklığında 6 güne kadar yaşayabilir (Cleri, D.J. et al (2010)).

SARS’ın hızla yayılmasına iki önemli faktör katkıda bulunmuştur; Birincisi uluslararası nüfusun yoğun hava yolculuğu, ikincisi, özellikle Asya kıtasındaki kentsel nüfus yoğunluğunun kişiden kişiye geçişini hızlandırması. (Arita, I. et al (2003)).

Belirtiler ve Hastalık

SARS-CoV büyük oranda alt solunum yollarını enfekte eder. Şiddetli, akut viral bir zatürreye neden olur. WHO (Dünya Sağlık Örgütü) olası SARS için vaka tanımı: yüksek ateş (> 38 ° C) veya 48 saat öncesine ait ateş; pnömoni düşündüren göğüs sızıntıları gösteren röntgen, grip benzeri belirtiler (titreme, öksürük, halsizlik, kas ağrısı) veya maruz kalma öyküsü; SARS için testte bir veya daha fazla pozitif tanı. (Cleri, D.J. et al (2010)). Ne yazık ki, erken belirtiler ve klinik görünüm diğer yaygın solunum yollarından kolayca ayırt edilemeyebilir, enfeksiyonlar ve ateş yaşlı erişkinlerde olmayabilir.

Hem otopsi örneklerinin hem de deneysel olarak enfekte olmuş hayvanların analizi SARSCoV’un akciğer enfeksiyonunda pnömonik bölgeleri etkiler ve tip 2 pnömositlerde tespit edilir.(Gralinski, L.E. et al (2015)). Dokulardaki morfolojik değişiklikler yaygın alveoler hasarı, bronşiyal epitelyumun aşınması, siliya kaybı ve skuamöz metaplaziyi içerir.

Solunum yolu, SARS-CoV’un ana hedefi olmasına rağmen, gastrointestinal sistem de buna dahil edilebilir. (Paules, C.I. et al (2020)). Ayrıca, merkezi sinir sisteminde enfeksiyon da rapor edildi (Lau, K.K. et al (2004); Zhang, D.M. et al (2008)).

2003 salgını sırasındaki SARS semptomları tüm hastalarda aynı değildi. Neredeyse yetişkin ve çocukların % 100’ü ateş, yaklaşık yarısı öksürük ve / veya kas ağrısı için başvurdu. Sadece birkaç hastada üst solunum yolu semptomları vardı. İshal, hastaneye ilk gelenlerin % 11-15’inde (Cleri, D.J. et al (2010)), yatan hastaların ise to 40-70% ine görülmüştür. (Hui, D.S. (2005)).

Laktat dehidrogenaz, aspartat aminotransferaz ve kreatinin kinaz enzimlerinin yüksek seviyeleri SARS’ın karaciğer üzerindeki etkisine delalet eder (Drosten, C. et al (2003): Cleri, D.J. et al (2010)). Pulmonar sızıntılar göğüs radyografisinde açık görünüyordu. Akciğer dokusundaki değişiklikler sitokin ve kemokinlerin verdiği hasara işaret eder (Gralinski, L.E. et al (2015)).

Salgın sırasında, enfekte hastaların yaklaşık% 40’ında solunum yetmezliği için Vantilasyon kullanıldı. Ancak hastaların% 90’ı ilk görünümden sonraki bir hafta içinde iyileşme belirtileri gösterdi. Yaşlı hastalarda, yaşlanma ile ilişkili bir zayıflamanın sonucu olarak ortaya çıkan zayıf adaptif (kazanılmış) bağışıklık yanıt sonucu daha fazla morbidite (hastalığın şiddet seviyesi) ve mortalite (ölüm) görüldü. (Frieman, M. et al (2008); Schäfer, A. et al (2014)).

SARS-CoV-2 ve COVID-19 Hakkında Gerçekler

2019 sonlarında, yeni koronavirüs Çin’de ateşli solunum hastalığına neden olmaya başladı; iki ay içinde hızla yayılan hastalık resmi olarak WHO tarafından Coronavirus Hastalığı 2019 (Covid-19) olarak adlandırıldı. Hastalık ilk kez Hubei eyaletinin yoğun nüfuslu bir şehri olan Wuhan’daki doktorlar tarafından rapor edildi. Vakalar Wuhan’daki toptancı deniz ürünleri pazarına bağlandı ve pazar hemen kapatıldı. İlk vakalarda zoonotik (hayvanlardan) bulaşma izlenmesine rağmen, kısa süre sonra hastane ve ailelerde insandan insana bulaşma vakaları rapor edilmeye başlandı. (Chan, J.F. et al (2020); Li, Q. et al (2020)). Esasen, tür bariyeri arasındaki ilk sıçramayı (hayvandan insana geçmesini) takiben, insandan insana bulaşma daha hızlı olmaya başladı (Chen, J. (2020)); Hastalık tek bir noktadan, sadece 30 gün içinde Çin’in her terafına yayıldı (Wu, Z. et al (2020)).

Hastalığa sbep olan virüs başlangıçta 2019-nCoV olarak adlandırıldı ve dizi analizi onun sarbecovirus alt cinsine ait betacoronavirüs olduğunu, ve virüsün genetik dizi bazında yaklaşık %80 (Hui, D.S. et al (2020); Zhu, N. et al (2020); Perlman, S. (2020)), bazı elzem enzimlerinin amino asit dizileri bakımından %90’ın üzerinde SARS-CoV’a benzediğini gösterdi (Morse, J.S. et al (2020)).

Viral genom, pozitif tek zincirli bir RNA olup yapısal proteinleri (özellikle spike [S]) ve yapısal olmayan (3-kimotripsin benzeri proteaz, papain benzeri proteaz, helikaz ve RNA’ya bağlı RNA polimeraz) proteinleri ve yardımcı proteinleri kodladığı görüldü (Li, G. et al (2020); Zhang, L. et al (2020)). SARS-CoV gibi, yeni virüsün de hücreye girmek için kendi S proteinini kullanarak hücre yüzeyindeki ACE2 reseptörüne bağlandığına inanılıyor. (Wan, Y. et al (2020)), (Li, G. et al (2020)). SARS-CoV virüsüne bu benzerliklerinde dolayı, Uluslararası Virüs Taksonomisi Komitesi (ICTV) Coronavirüs Çalışma Grubu bu yeni virüse SARS-CoV-2 adını verdi. SARS-CoV-2’nin muhtemel doğal ara konakçısının Wuhan Canlı Hayvan Marketinde satılan yarasalar olduğu düşünülüyor. (Perlman, S. (2020); Lu, R. et al (2020)). Normalde, yarasalarda bulunan coronavirüsler insanı doğrudan enfekte edemezler. (Wang, R. et al (2020)).

2-14 gün (ortalama 6.5 gün) arasında bir inkübasyonun ardından Covid-19,ateş, öksürük ve nefes darlığı şeklinde kendini gösterir. Gögüs CT taraması opak (taşlanmış cam) gibi bölgeler gösterir (Huang, C. et al (2020); Wu, Z. et al (2020)). Wuhan’daki ilk 425 vaka göstermiştir ki, SARS-CoV-2’nin oldukça bulaşıcı olduğunu ve R0= 2.2 çoğlama değerine sahip olduğunu gösterdi ( (Li, Q. et al (2020)). Bir karşılaştırma yapmak gerekirse, hem SARS-CoV ve hem de MERS-CoV’un R0 dğeri 1’den küçüktü (Wu, J.T. et al (2020)).

İlk 44.000 vakada ölüm oranı (% 2.3) düşük gibi görünse de virüsün hızlı yayılması ve bulaşma kolaylığı küresel alarma neden oldu. Uzmanlar, virüsün bireysel düzeyde düşük bir sağlık tehdidi oluştursa da, kolayca bulaşabilmesi nedeniyle toplum düzeyinde önemli bir risk oluşturabileceğini belirtiyor. Pandemik (tüm dünyaya) potansiyeli göz önüne alındığında (çevirmenin notu: bu yazı hastalık pandemik olarak görülmeden önce kaleme alınmıştır), SARS-CoV-2 virüsünün dikkatli bir şekilde izlenmesi, gelecekteki konak adaptasyonunu, viral evrimini, enfektivitesini, bulaşabilirliğini ve patojenitesini izlemek için önemlidir (Huang, C. et al (2020)).

Teşhisi

Hem virüsün hem de antikorun tespiti için standart reaktifler elde edilene kadar SARS’ın tanısı, klinik semptomlar (belirtiler) ve pozitif epidemiyolojik tarihçesine dayanıyordu. (Cleri, D.J. et al (2010)). SARS ile ilişkili belirtiler yüksek ateş, öksürük ve nefes almada zorluktur. Pnömoni veya solunum sıkıntısı sendromu ile uyumlu infiltrasyon (yayılma) kanıtı varsa, tanı göğüs radyografisi ile doğrulanabilir.

SARS salgını sırasında, FDA ve CDC, SARS tanı testlerinin doğrulanması ve lisanslanması konusunda işbirliği yaptı. Teşhis testine yaklaşımlar arasında serolojik tespit, virüsün hücre kültüründe izolasyon, elektron mikroskopisi ve viral RNA’nın moleküler yöntemlerle saptanması vardı. Koronavirüs antikorlarının saptanması için hem ELISA hem de immünofloresan serolojik testler geliştirildi. (Suresh, M.R. et al (2008)). Bazı hastalar semptomlardan iki hafta sonra saptanabilir anti-SARS virüsü antikorları geliştirir, ancak ateş başladıktan üç hafta sonrasına kadar kesin bir negatif tanı konamaz.

SARS-CoV tespitine yönelik tanı testlerinin hepsinde limitler vardır. ELISA, SARS-CoV’ye karşı yapılan antikorlar ancak semptomların başlamasından sadece 20 gün sonra tespit eder ve sadece onay için yararlıdır ve SARS’ın hızlı tanısı için değildir. İmmünofloresan testi (IFA) semptomların başlamasından 10 gün sonra enfekte hastaların serumunda antikorları tespit edebilir. Ancak serolojik SARS teşhisi dışında kalan tek test laboratuvar testidir. semptomların başlamasından dört hafta sonra antikor için sera negatifse hastalık SARS değildir. (Jernigan, J.A. et al (2004)). Ne hücre kültürlerinde virüs izolasyonu ne de elektron mikroskopisi genel tanısal kullanım için yeterince hassas değildir ve her iki yöntem de sakıncalıdır.

Bir dizi SARS virüsü suşunun RNA dizisi bilgisi hızlı tanı testlerinin geliştirilmesini kolaylaştırıldı. Polimeraz zincir reaksiyonuna (RT-PCR) dayalı moleküler testler revers (ters) transkripsiyona dayalı viral RNA’yı spesifik olarak tespit eder. RT-PCR yegane erken tanı testidir, ancak duyarlılığı düşüktür ve olası SARS vakalarının sadece% 37.5-50’sini tanımlar. (Suresh, M.R. et al (2008)). Viral RNA’nın tespiti, hastalığın başlangıcından yaklaşık 10 gün sonra artar ve zirve yapar. Virüs, bazı hastalarda solunum salgılarında bir aydan daha uzun süre tespit edilebilir. Ancak üç hafta sonra virüs kültürden elde edilemez. Enfeksiyondan sonraki ilk hafta içinde ortaya çıkan ilk aşamada virüs, nazofaringeal aspiratlar, boğaz bezleri ve balgam örnekleri, sonraki aşamalarda viral RNA dışkı örneklerinde daha kolay tespit edilebilir (Chan, K.H. et al (2004)).

RT-PCR şu anda gerekli hassasiyeti verebilen tek hızlı teşhis testidir ve rutin bir klinik teşhis aracı için gerekli olan özgüllükten dolayı salgın sırasında rutin olarak kantitatif RT-PCR teknikleri kullanıldı. (Peiris, J.S. et al (2008)). CDC’den gelen bir rapor, gerçek zamanlı RT-PCR’ın virüs titresi düşük olduğunda erken virüs tespiti için, geleneksel RT-PCR’dan daha yararlı bir teknik olduğunu gösterdi (Emery, S.L. et al (2004)). )). Enfeksiyonun başlarında zirve yapan anti-nükleokapsid protein (NP) antikorlarının ELISA tespiti, Kanadalı araştırmacılar tarafından SARS tanısı koymanın daha güvenilir ve spesifik bir yöntemi olarak tanımlanmıştır. (Suresh, M.R. et al (2008)).

Aralık 2019’da, daha sonra SARS-CoV-2 olarak adlandırlam yeni bir koronavirüs ilk olarak Çin’in Wuhan şehrinde akut solunum yolu hastalığı olan üç hastadan alınan örneklerde bulundu. Virüs bronkoalveoler lavaj sıvısından izole edilmişti; bununla birlikte, viral RNA kanda da tespit edilmiştir., Enfeksiyonu tespit etmek için spesifik PCR teşhis testlerinin üretimini kolaylaştıran SARS-CoV-2’nin genetik sekansı 12 Ocak 2020 WHO’ya sunuldu. (Hui, D.S. et al (2020); Zhu, N. et al (2020)).

Kritik bir gösterge de acil servislere başvuran hastalarda plazma IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, IP10, MCP1, MIP1A, ve TNF-alpha’ya dayalı “sitokin fırtınası” olarak bilinen bu sitokinlerin seviyelerinin yüksek olmasıydı (Huang, C. et al (2020); Zumla, A. et al (2020)).

5 Şubat 2020’de ABD FDA’sı,CDC’nin Gerçek Zamanlı RT-PCR Teşhis Panelinin 2019-nCoV için acil kullanımını önerdi. Teşhis, SARS-CoV-2’nin nazal (burun) veya oral (ağız) swabları gibi solunum sekresyonlarından tespit edilmesini sağlayan bir RT-PCR testine dayalıdır.

Korunma

Enfeksiyöz ajanlara karşı etkili ilaçlar veya aşılar henüz olmadığından (Li, G. et al (2020)), sosyal yakınlaşmalardan geri durma, karantina ve toplumun kendini arındırması coronavirüs salgınına karşı en iyi önlemler gibi görünmektedir (Wilder-Smith, A.et al (2020)).

Bireysel seviyede hijyen virüsün yayılmasına karşı önemlidir (Chen, Y. et al (2020)). Virüsün geçişini önlemek için eller su ve sabunla veya alkolle yıkanabilir. SARS ve diğer koronavirüsler, oda sıcaklığında metal, cam ve plastik yüzeylerde dokuz güne kadar hayatta kalabilir, ancak etanol (% 62-71), hidrojen peroksit (% 0.5) veya sodyum hipoklorit (%0.1) ile dezenfeksiyon yoluyla inaktive edilebilir. (Kampf, G. et al (2020)). MERS virüsü 20ºC’de 48 saate ve 30ªC’de 24 saate kadar hayatta kalabilir. (Chan, J.F. et al (2015)). Sağlık personeli için kişisel koruyucu ekipman (göz dahil) koruma, cerrahi maskeler veya N95 tek kullanımlık filtreleme maskeleri önerilir (Huang, C. et al (2020)).

Aşılar

Koronavirüs salgınlarının, ölü veya zayıflatılmış virüs içeren aşılarl çiftlik hayvanlarında başarılı bir şekilde önlenmesi, aşı çalışmalarının potansiyel başarısına işaret ediyor (Song, Z. et al (2019); (Ma, C. et al (2014); Zhang, N. et al (2015)). DNA aşıları, vektör bazlı, canlı ancak zayıflatılmış ve protein alt birimli aşılar dai dahil olmak üzere, insan MERS-CoV aşıları da şimdilerde geliştirilmektedir (Cho, H. et al (2018); Schindewolf, C. et al (2019)); Bu aşıların çoğu virüsün Spike (çıkıntı) proteinini hedef almktadır (Li, F. et al (2019); Song, Z. et al (2019)).

Tedavi

Şu anda SARS, MERS veya başka herhangi bir koronavirüs enfeksiyonu için onaylanmış ilaç (ilaç, antikor, aşı) tedavisi yoktur.

Geniş Spektrumlu Antiviral Ajanlar

Ribavirin, bazı koronavirüsler, solunum sinsityal virüsü ve metapneumovirüslere karşı aktif olan bir ribonükleozid analogudur. Nispeten geniş spektrumlu antiviral aktivitesinden dolayı, ribavirin SARS için klinik etkinliği için test edilen ilk bileşiklerden biriydi. Ribavirin ile erken tedavi, özellikle kortikosteroidlerle birleştirildiğinde kullanıldı (Cleri, D.J. et al (2010)). Ribavirin, hafif ila orta şiddette bir insan hastalığı modeli olan MERS-CoV’nin rhesus makak maymun modelinde de test edilmiştir. Elde edilen sonuçlar (IFN-a2b artı ribavirin) virüs replikasyonunu azalttı, konakçı yanıtını hafifletti ve klinik sonucu iyileştirdi. Bu, MERS hastalarını tedavi etmek için kombinasyonun kullanımını desteklemektedir (Falzarano, D. et al (2013)).

Antimalariyal ajan klorokin, in vitro anti-SARSCoV-2 aktivite dahil olmak üzere geniş spektrumlu antiviral ve antienflamatuar aktiviteye sahiptir. Klorokin, virüsün konakçı hücre ile füzyonu için gerekli olan endozomal pH’yı arttırarak ve ayrıca SARS-CoV-2’nin hücresel reseptörlerinin glikozsilasyonu önleyerek etki eder. Bu umut verici profile, düşük maliyet ve ilacın kolay bulunabilirliğine dayanarak, Covid-19 zatürree tedavisi için klorokin değerlendiren bir klinik çalışma başladı. (Gao, J. et al (2020)).

Viral Enzim İnhibitörleri

Koronavirüs replikasyon (çoğalma) süreci iyi anlaşılmıştır. Birkaç özel adım antiviral ilaçlar için potansiyel hedefler olarak tanımlanmıştır. Konakçı hücre ile viral füzyon (potansiyel olarak HIV için kullanılan antivirallere benzer) inhibitörler veya membran füzyon inhibitörleri tarafından enfeksiyon bloke edilebilir. Viral proteaz inhibitörleri, viral RNA sentezini inhibe etmek için, polimeraz proteininin işelenmsine karşı kullanılabilir. Nükleosid inhibitörleri, konak hücreye zarar vermeden viral replikasyonu inhibe edebilir. Koronavirüslerin viral enfektivitesini aktive eden serin proteazlara karşı kullanılacak inhibitörler viral döngüyü engelleyebilir.

(Kilianski, A. et al (2014); Zhou, Y. et al (2015)); Bir seri konakçı proteazların, virüsün hücreye girmesini sağlayan S proteinini parçaladığı gösterilmiştir. Bunlar arasında cathepsin, furin and tripsin sayılabilir (Millet, J.K. et al (2015); Kilianski, A. et al (2014)). S proteini ayrıca tip II transmembran serin proteazı (TMPRSS2) içeren diğer konakçı proteazlar tarafından aktive olduğundan, bu enzim de bir antiviral ilaç hedefi olarak kabul edilir. (Kilianski, A. et al (2014); Li, F.et al (2019)).

Lopinavir/ritonavir proteaz inhibitörü kombinasyonu MERS-CoV tedavisi için en yaygın denenen yöntem oldu. Lopinavir/ritonavirin preklinik olarak başarılı değerlendirilmesinin ardından ilave interferon-beta1b kombinasyonun klinik değerlendirmesi önerildi (Chan, J.F. et al (2015; Arabi, Y.M. et al (2018)).

Lopinavir ve ritonavir kombinasyonu zaten mevcut olduğundan Wuhan, Çin’de erken SARS-CoV-2 ile enfekte hastaların tedavisinde randomize kontrollü bir çalışma COVID-19 için kombinasyonun etkinliğini ve güvenilirliğini değerlendirmek üzere hızla başlatıldı (Huang, C. et al (2020)).

RNA-yönlendirilmiş RNA polimaraz (RdRp) inhibitörü remdesivir showed broad-spectrum antiviral koronaviruse karşı geniş-spektrumlu antiviral bir aktivite gösterdi ve hem hayvan orijinli hem de kültürdeki virüslerin replikasyonunu inhibe etti. (Sheahan, T.P. et al (2017; Sheahan, T.P. et al (2020); Wang, M. et al (2020)). Şubat ayı sonlarında ABD NIH, COVID-19 teşhisi konan hastanede yatan yetişkinlerde remdesivirin güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için randomize, kontrollü bir klinik çalışmayı Omaha’daki Nebraska Üniversitesi Tıp Merkezi’nde başlattı.

A ve B influenza tedavisinde kullanım için onaylanmış bir nükleosid analogu olan Favipiravir, Covid-19 salgında kullanım için potansiyel geniş spektrumlu bir antiviral olarak tanımlanmıştır. Remdesivir gibi, favipiravir çeşitli RNA virüslerinin RdRp’larını inhibe eder; Influenzaya ek olarak favipiravir, sarı humma virüsü, Ebola virüsü, norovirüs ve chikungunya virüsü için de kullanılmıştır (Li, G. et al (2020)).

Diğer potansiyel antiviral ilaç hedefleri, virüsün konakçı hücrelerden salınmasını sağlayan; virüs girişi, montajı ve ekzositozu içerir. Bununla birlikte, viral hedeflerin iyi anlaşılmasına ve in vitro ve hayvan modellerinde potansiyel antiviral ajanların tanımlanmasına rağmen, bu bulgular insanlarda etkinliğe dönüşmemiştir. (Zumla, A. et al (2016); Chen, Y. et al (2020)).

Monoklonal Antikorlar

Monoklonal antikorlar (MAb) ortaya çıkan hastalıklara karşı genellikle ilk başvurulan savunma hattıdır. Kemirgenlere ait, kimerik ve tamamen insan antikorları dahil nötrleştirici MAb’lar test edildi; İnsandan gelen MAb’lar azaltılmış immünojenisiteleri nedeniyle tercih edilir. (Jin, Y. et al (2017)).

Dana-Farber Kanser Enstitüsü (Harvard Üniversitesi)’ndeki bilim adamları, SARS-CoV enfeksiyonunu engelleyebilen bir antikorun insandan izole edildiğini bildirdi . 80R adı verilen antikor, virüsün hücrelere yapışmasını sağlayan sivri uçlu (Spike, S) glikoproteinini hedefler ve virüsün ACE2 reseptörlerine bağlanmasını engeller. Antikor, hayvan modellerinde test edildi ve akut akciğer hasarına karşı koruduğu saptandı. Böyle bir antikorun, SARS-CoV enfeksiyonunun erken tedavisi için pasif aşılamada kullanılması öngörülüyor (Sui, J. ve ark. (2004); Cleri, D.J. ve diğerleri (2010)). Bununla birlikte, daha sonraki çalışmalar, antikorun geniş ölçüde koruyucu olmadığını, 2003-2004 SARS-CoV salgını ile ilişkili farklı bir SARS suşuna karşı etkisiz olduğunu gösterdi (Cleri, D.J. ve diğerleri (2010)).

Ulusal Kanser Enstitüsü’ndeki (NCI) araştırmacılar, 80R’a göre iki yeni antikorun ACE2 reseptörü için yüksek afiniteye sahip olduğunu rapor ettiler. Araştırmacılar, M396 ve S230.15 olarak adlandırdıkları bu monoklonal antikorların (MAb’ler), modelleme çalışmalarında tüm SARS-CoV izolatlarını etkisiz hale getirdiklerini gösterdiler (Zhu, Z. ve diğerleri (2007)).

ABD’li ve Çinli araştırmacılar, monoklonal antikorlar kullanarak Ortadoğu Solunum Sendromu (MERS) koronavirüsünün nötralizasyonunu sağladılar. Geniş bir muhtemel antikor kütüphanesi taranarak MERS-CoV’in sivri uçlu glikoprotein reseptörünü (CD26 / DPP4) hedef alan üç MAb in vitro olarak tanımlandı. MAb m336,virüsü olağanüstü bir şekilde etkisiz hale getirdi ayrıca reaktif olarak büyük bir potansiyele sahip olduğunu ve MERS-CoV aşılarının geliştirilmesini kolaylaştırmak için terapötik bir aday olduğu bildirdi (Ying, T. ve diğerleri (2014)). Japon araştırmacılar ayrıca MERSCoV için anti-CD26 MAb’yi araştırdı ve insan için uyarlanmış MAb YS110’un umut vaat rapor etti.(Ohnuma,K. ve ark. (2013)).

İnterferonlar

Doğal interferon yanıtı dahil olmak üzere, konakçı immün yanıtı; viral replikasyonun kontrolü için çok önemlidir. Koronavirüsler bağışıklık sisteminden kaçınmak için bu yanıtı baskılarlar.

Bununla birlikte, koranavirüslere karşı interferonlar, özellikle rekombinant formlarları kullanılabilir (Zumla, A. ve ark. (2016)). İnterferon-beta, interferon-alfa ve interferon-gama’nın antiviral aktivitesi hastalardan izole edilen SARS-CoV suşlarında değerlendirildi ve Vero ve Caco-2 hücre hatlarında çoğaltıldı (Hensley, L.E. ve diğerleri (2004)). IFN-beta, her iki hücre hattındada SARS-CoV replikasyonunu inhibe eden iyi bir antiviral aktivite gösterdi. IFN-alfa da aktifti, ancak IFN-beta’dan 50 ila 90 kat daha düşük bir duyarlılık indeksi gösterdi. IFN-gamma bir hücre hattında IFN-alfa’dan biraz daha fazla aktif iken başka bir hücre hattında hiç etki göstermedi (Cinatl, J. ve ark. (2003)). In vitro olarak, interferon alfa ile tedaviye, MERS-CoV’nin SARSCoV’dan 50 ila 100 kat daha duyarlı olduğu gösterilmiştir (Abdel-Moneim, A.S. (2014)).

Bir çalışma, Klinik olarak onaylanmış 19 antiviral ilacı arasında, Alferon N’nin (interferon alfa-n3) SARS-CoV’ye karşı en güçlü antiviral aktiviteye sahip olduğunu gösterdi. (Tan, E.L. ve diğerleri (2004)).

Kortikosteroidler

Çin hükümeti, hepatit B için kullanılan bağışıklık sistemini güçlendirici etkiye sahip SciClone’s Zadaxin (timozin alfa 1)’nin SARS salgını sırasında kullanılmasına onay verdi. Zadaxin, vücuda enfeksiyon ile savaşma yeteneği kazandırıp, beyaz kan hücrelerinin üretimini sağlıyor. Her ne kadar ürünün SARS tedavisi üzerindeki etkinliği hakkında kesin veri mevcut olmasa da, bu ve diğer bulaşıcı enfeksiyonlar için bazıları tarafından umut verici bir tedavi yöntemi olarak kabul edililiyor(Goldstein, A.L. ve diğerleri (2009)).

Hepatit koronavirüsleri ile enfekte olan farelerde, Ribavirin proinflamatuar (yangıya sebep olan) sitokinlerin salınımını azaltır ve aynı zamanda bir immünomodülatör görevi de görebilir (Peiris, J.S. ve ark. (2003)). In vitro çalışmalar diğer virüsleri inhibe eden ribavirinin ,SARS-CoV replikasyonunu inhibe etmek için yeterli olmadığını gösterdi (Normile, D. (2003)). Bu nedenle, Ribavirin’in faydası onun immünomodülatör aktivitesinden kaynaklanmış olabilir (Mazzulli, T. ve diğerleri (2004).

Kaynak

Disease Briefing:Coronaviruses, Cortellis – Clarivate Analytics. (Tüm referanslar için dosyanın PDF’sine bakınız)

CRISPR-Cas9 Rehberi

Öğrencilerimin sunumu ile en güncel CRISPR-Cas9 rehberi (addgene’den).

Coronavirüsler- Koronavirüsler

Nerede ise bir pandemiğe dönüşen Coronavirüs salgını hakkında en son bilgiler

Adres: UpToDate 

Yazar: Kenneth McIntosh, MD; Bölüm Editor: Martin S Hirsch, MD; Yardımcı Editor: Allyson Bloom, MD

Literatür derleme tarihi: Şubat 2020. | Güncelleme: Şubat 18, 2020.

Koronavirüsler önemli insan ve hayvan patojenleridir. Salgınlar sırasında, yetişkinlerde toplum kaynaklı üst solunum yolu enfeksiyonlarının üçte birine neden olurlar ve muhtemelen hem çocuklarda hem de yetişkinlerde ciddi solunum yolu enfeksiyonlarında rol oynarlar. Ek olarak, bazı koronavirüslerin bebeklerde ve çocuklarda ishale neden olması mümkündür. Merkezi sinir sistemi hastalıklarındaki rolü olduğu ileri sürülmüşse de, bağışıklık sistemi baskılanmış bir bebek vakası dışında bu durum henüz kanıtlanmamıştır.

Burada, toplumdan sağlanan koronavirüslerin mikrobiyolojisi, epidemiyolojisi, klinik belirtileri, tanı, tedavi ve önlenmesi tartışılacaktır. Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsü (SARS-CoV), Orta Doğu solunum sendromu koronavirüsü (MERS-CoV) ve çindeki Wuhan kentinde ilk görülen şimdiki koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) ayrı ayrı incelenmelidir. (Ek bilgi: “Severe acute respiratory syndrome (SARS)“ ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Virology, pathogenesis, and epidemiology“ ve “Coronavirus disease 2019 (COVID-19)“.)

CORONAVIRUS HASTALIĞI 2019 (COVID-19)

Daha önce 2019-nCoV olarak adlandırılan yeni bir koronavirüs, 2019’un sonunda Çin’in Hubei Eyaletindeki bir şehir olan Wuhan’da bir pnömoni (zatürre) vakası ile tanımlandı. Şubat 2020’de Dünya Sağlık Örgütü (WHO), 2019 koronavirüs hastalığı anlamına gelen COVID-19 terimini kullanmaya başladı. COVID-19 “Coronavirus disease 2019 (COVID-19)” adresinde ayrıntılı olarak tartışılmıştır.

VİROLOJİ (Virüsleri Çalışan Bilim Alanı)

Koronavirüsler, Nidovirales’ın bir ailesine ait olarak sınıflandırılır ( (“nido-” “yuva” anlamına gelir ve iç içe yerleşmiş bir mRNA seti kullanılarak çoğalan virüslerdir). Koronavirüs alt ailesi ayrıca dört türe ayrılır: alfa, beta, gama ve delta koronavirüsler. İnsan koronavirüsleri (HCoV’ler) bu türlerin ikisine aittir: alfa koronavirüsler (HCoV-229E ve HCoV-NL63) ve beta koronavirüsler (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, Orta Doğu solunum sendromu koronavirüs [MERS-CoV] ve şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsü [SARS-CoV])

Coronavirusün soy ağacı

Şekil 1. RNA’ya bağlı RNA polimerazın kısmi nükleotit sekanslarına sahip 50 koronavirüsün filogenetik ağacı. Ağaç, MEGA 5.0 kullanılarak komşu birleştirme yöntemiyle oluşturuldu. Ölçek çubuğu, 20 nükleotid başına tahmini ikame sayısını gösterir.

Kaynak: Chan JF, Lau SK, To KK, et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus: Another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like disease. Clin Microbiol Rev 2015; 28:465. DOI: 10.1128/CMR.00102-14. Amerikan Mikrobiyoloji Derneği’nin izni ile çoğaltılmıştır. Telif hakkı© 2015.

Viral içerik – Coronavirüsler, adı elektron mikrograflarında karakteristik korona (taç-benzeri) benzeri görünümlerinden gelmekte olup, orta büyüklükte zarflı pozitif iplikçikli RNA virüsleridir (Resim 1).

Resim 1. Coronavirüs elektron mikrografı. Fosfotungstik asit (PTA) ile negatif boyanmış koronavirüs partikülleri. Boyutta bazı farklılıklar görülse de, şekil nispeten eşittir. Büyütme 144.000x.

Kaynak: McIntosh K, Dees JH, Becker WB, et al. Recovery in tracheal organ cultures of novel viruses from patients with respiratory disease. Proc Natl Acad Sci USA. 1967; 57:933.

Bu virüsler, 27 ila 32 kb uzunluğunda viral RNA genomları bilinen en büyük virüslerdir. Konakçıdan türetilmiş zar, glikoprotein (S proteini) sivri uçları ile süslenmiştir ve gevşemiş haliyle sarmal olan ancak virüs parçacığında kabaca küresel bir şekil alan bir nükleokapsid içine kaplanmış olan genomu çevreler  (Şekil 2). Viral RNA replikasyonu, konakçı sitoplazmasında, RNA polimerazının bir lider sekansına bağlanması ve daha sonra çok sayıda yerde ayrıldığı ve yeniden bağlandığı, ortak 3 ‘uçları olan iç içe bir mRNA molekülleri kümesinin üretilmesine izin veren benzersiz bir mekanizma ile gerçekleşir (Şekil 3) ).

Şekil 2. Koronavirüs yapısının modeli: Virion yapısının şematik bir diyagramı. Koronavirüs viryonunun ana yapısal proteinlerini gösteren şematik yapı. S: spike (çıkıntı) protein; M: membran proteini; E: zarf proteini; N: nükleokapsid proteini.

Kaynak: Masters PS, Perlman S. Coronaviridae. In: Fields Virology, 6th edition, Knipe DM, Howley PM (Eds), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2013. Copyright © 2013 Lippincott Williams & Wilkins. www.lww.com. İzniyle…

Şekil 3. Coronavirüs Replikasyonu (Çoğalması). Antiviral ilaçlar ve aşılar için potansiyel hedefler olan koronavirüs replikasyonunda aşamalar. Çıkıntı glikoprotein S, aşılar için iyi bir adaydır çünkü nötralize edici antikorlar, bu proteini hedef alır. Monoklonal antikorlar veya diğer ligandlar tarafından konakçı hücrenin yüzeyindeki spesifik virüs reseptörünün blokajı, virüs girişini önleyebilir. S proteinindeki reseptör kaynaklı konformasyonel değişiklikler, membran füzyonunu ve virüs girişini inhibe eden peptitler tarafından bloke edilebilir. Replikaz proteininin poliproteini, virüs tarafından kodlanan  proteinaz (protein parçalayan enzim) tarafından fonksiyonel birimlere işlenir. Dolayısı ile proteaz inhibitörleri de replikasyonu engelleyebilir. Polimeraz, membrana bağlı benzersiz bir kompleks olarak sitoplazmada işlev görür. Dolayısı ile, bu kompleksin yapımını ve işlevlerini hedef almak potansiyel ilaç hedefleridir. Kesintili transkripsiyon ile yapılan viral mRNA’lar sitoplazmada her birinin kodladığı proteinler sağda gösterilmiştir. Her mRNA’nın 5 ‘ucundaki ortak 70 baz uzunluğunda “lider dizi” kırmızı ile gösterilmiştir. Tomurcuklanma ve ekzositoz virüs replikasyonu için gerekli süreçlerdir ve antiviral ilaçların geliştirilmesi için hedef olabilirler.

M: virüsün tomurcuklanması için gereken membran proteini;  S: viral spike (çıkıntı) glikoproteini olup reseptör bağlanma ve membranla birleşme (füzyon) aktivitlerine sahiptir;  E: koronavirüsün kendisini inşasında rol alan küçük membran proteini;  N: virionun içinde nükleokapsid fosfoproteini ve viral RNA’nın birleşmesinde oluşur.

Kaynak: Holmes KV. SARS coronavirus: a new challenge for prevention and therapy. J Clin Invest 2003; 111:1605. Copyright © 2003 American Society for Clinical Investigation’un izniyle…

Virüs genomu, S, M, N, HE ve E olmak üzere dört veya beş yapısal proteini kodlar ve HCoV-229E, HCoV-NL63 ve SARS koronavirüsü, sırasıyla S, M, N ve E proteinlerini kodlayan dört gene sahiptir. oysa HCoV-OC43 ve HCoV-HKU1 ayrıca HE proteinini kodlayan beşinci bir gen içerir.

• Spike (S) proteini viral zarfın içinden uzanır ve koronavirüs “dış tarafdında” karakteristik sivri uçları oluşturur. Bu protein oldukça glikozile olmuştur (şeker molekülleri bağlanmıştır) ve muhtemelen bir homotrimer (aynı yapıda 3 protein zincirinin bir araya gelmesi) oluşturur ve konakçı (alıcı) hücre zarındaki reseptöre bağlanmada ve hücre ile birleşip virüsün içeri aşınmasında aracılık eder. Nötrleştirici antikoru uyaran majör antijenlerin yanı sıra, sitotoksik lenfositlerin (bir çeşit bağışıklık hücresi) başlıca hedefleri de S proteinidir. Reseptör kullanımı aşağıda tartışılmıştır.
• Membran (M) proteini, zarfın dış yüzeyinde çıkıntı yapan ve zarfı üç kez kaplayan ve zarfın içinde uzun bir C terminali bırakan kısa bir N-terminal alanına sahiptir. M proteini viral montajda önemli bir rol oynar.
• Nükleokapsid proteini (N), nükleokapsidi oluşturmak için RNA genomu ile birleşir. Viral RNA sentezinin düzenlenmesinde rol oynayabilir ve virüs tomurcuklanması sırasında M proteini ile etkileşime girebilir. N proteinin belli bölümlerini tanıyan sitotoksik T lenfositleri tanımlanmıştır.
• Hemagglutinin-esteraz glikoprotein (HE) sadece betacoronavirüsler, HCoV-OC43 ve HKU1’de bulunur (aşağıda ‘Viral serotipler’e bakınız). Hemagglutinin parçası konakçı hücre yüzeyi üzerindeki nöraminik aside bağlanır ve muhtemelen virüsün membrana ilk yapışmasını sağlar. Esteraz, asetil gruplarını nöraminik asitten ayırır. Koronavirüslerin HE genleri, influenza C HE glikoprotein ile sekans homolojisine sahiptir ve iki virüs arasında erken bir rekombinasyonu işaret edebilir.
• Küçük zarf (E) proteini, C terminalini zarfın içinde bırakır veya zarfı baştan başa geçer veya etrafından bükülür ve N ucu sitoplazmaya bakar. SARS-CoV’da virüsün düzgün bir şekilde toplanması ve serbest bırakılması için M ve N ile birlikte E proteini de gereklidir.

Viral serotipler – Koronavirüsler kuşlar ve memeliler arasında yaygındır, yarasalar çok çeşitli genotiplere ev sahipliği yapar. Hayvan ve insan koronavirüsleri dört farklı türe ayrılır (Şekil 1). İnsanlarda hastalık ile ilişkili beş adet SARS olmayan koronavirüs serotipi vardır: HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1 ve 2012’de ortaya çıkan yeni bir koronavirüs (MERS-CoV).

• Alfacoronavirüsler iki insan virüs türü içerir, HCoV-229E ve HCoV-NL63. HCoV-229E, birçok hayvan alfa-ronavirüs gibi, ana reseptörü olarak aminopeptidaz N’yi (APN) kullanır . Aksine, HCoV-NL63, SARS-CoV (bir betacoronavirüs) gibi, anjiyotensin dönüştürücü enzim-2 (ACE-2) reseptörünü kullanır. Önemli hayvan alfacoronavirüsleri, domuzların bulaşıcı gastroenterit virüsü ve kedi bulaşıcı peritonit virüsüdür. Alfacoronavirüsler arasında birkaç ilişkili yarasa koronavirüsü de vardır.
• Betacoronavirus cinsinin SARS dışı insandaki türlerinden ikisi olan HCoV-OC43 ve HCoV-HKU1, hemaglutinin-esteraz aktivitesine sahiptir ve muhtemelen reseptör olarak “siyalik asit” kalıntılarını kullanır. Bu cins ayrıca birkaç yarasa virüsü, MERS-CoV ve SARS-CoV içerir, ancak son ikisi HCoV-OC43 ve HCoV-HKU1’den genetik olarak biraz uzaktır (Şekil 1).

Önemli hayvan betacoronavirüsleri, hem viral hepatit hem de demiyelinizan merkezi sinir sistemi hastalığı için bir laboratuvar modeli olan fare hepatit virüsü ve ishale neden olan bir sığır virüsü olan sığır koronavirüsüdür. Sığır koronavirüsü HCoV-OC43’e o kadar benzerdir ki iki virüs betacoronavirüs 1 olarak adlandırılan tek bir türe dönüştürülmüştür. HCoV-OC43’ün bir hayvan konakçısından diğerine 1900’lerin başında geçiş yaptığı düşünülmektedir.

• Gammacoronavirus cinsi öncelikle en belirgin olanı tavukların enfeksiyöz bronşit virüsü olan kuş koronavirüslerini içerir. Bu, tavuklarda solunum ve üreme yolu hastalığına neden olan önemli bir veterinerlik patojendir.
• Deltacoronavirus cinsi, çeşitli ötücü kuş türlerinde bulunan yakın zamanda keşfedilen kuş koronavirüslerini içerir.

İnsan koronavirüslerinin hiçbiri (HCoV-OC43, HCoV-NE63, HCoV-HKU1 ve HCoV-229E) doku kültüründe kolayca çoğalmaz ve bu durum yakın zamana kadar çalışmalarda ilerlemeyi engellemiştir. Hem HCoV-229E hem de HCoV-OC43, 1960’larda keşfedilmiş ve yetişkinlerde yaygın soğuk algınlığı sebebi olduğu gönüllü deneylerinde gösterilmiştir. 1970’lerde ve 1980’lerde yapılan çalışmalar onların kış salgınlarında üst solunum yolu enfeksiyonlarının üçte birine, yetişkinlerde genel soğuk algınlığının yüzde 5 ila 10’una ve çocuklarda daha düşük solunum yolu hastalıklarına sebep olduklarını göstermiştir.

Bundan tarihten, 2002’de SARS’ın ortaya çıkmasına ve moleküler tanı yöntemlerinin geliştirilmesine kadar çok az bilgi üretildi. Daha sonra HCoV-NL63 ve HCoV-HKU1 hızla keşfedildi ve dünya çapında bir dağılıma sahip oldukları bulundu. Polimeraz zincir reaksiyonu, dört insan koronavirüsünün her birinin teşhisi için kullanılabilir ve bu teknik, epidemiyolojisi ve patojenisiteleri hakkında önemli araştırmalara izin vermiştir. (Aşağıdaki ‘Tanı’ bölümüne bakınız.)

EPİDEMİYOLOJİ

Mevsimsellik – Topluluk kökenli koronavirüsler her yerde bulunur; araştırmacılar nereye baksa orada tespit ettiler. Ilıman iklimlerde, koronavirüs solunum yolu enfeksiyonları öncelikle kış aylarında görülür, ancak bazen sonbaharda veya ilkbaharda daha az görülür ve enfeksiyonlar yılın herhangi bir zamanında ortaya çıkabilir. Çin’in Guangzhou kentinde yapılan yedi yıllık bir çalışma, subtropikal bölgedeki mevsimselliği, yılın neredeyse her zamanında salgınlarla, ağırlıklı olarak ilkbahar ve sonbaharda olduğunu ortaya koydu. Diğer araştırmalarda, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-229E ve HCoV-HKU1 enfeksiyonlarının tahmin edilemez bir şekilde belirli yıllarda ve dünyanın belirli bölgelerinde baskın olduğunu gösterdi. Bu tür araştırmaların hemen hepsinde, HCoV-OC43, dört suşun en yaygın olanıdır, bunu HCoV-NL63 takip eder. Ancak belirli bir yılda çeşitli suşların yaygınlığı genellikle öngörülemez.

İskoçya’da, yetişkinlerde ve akut solunum yolu hastalığı olan çocuklarda büyük bir polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tabanlı virüs çalışması, dokuz yılda 44.000’den fazla bölümde örnekleme yapıldı ve toplum kökenli HCoV enfeksiyonlarının insidansı ve mevsimselliği hakkında bir fikir verdi. HCoV enfeksiyonları en çok kışın yaygındı, tüm yaş gruplarına yayıldı ve rinovirüs, grip veya solunum sinsityal virüsünün neden olduğu hastalıklardan daha az yaygındı, ancak diğer solunum virüslerinden daha yaygındı; koenfeksiyonlar özellikle küçük çocuklarda nispeten yaygındı.

Bulaşma yolları – Solunum koronavirüsleri muhtemelen enfekte sekresyonlar veya büyük aerosol damlacıkları ile doğrudan temas yoluyla rinovirüslerinkine benzer bir şekilde yayılır. Bağışıklık, enfeksiyondan kısa bir süre sonra gelişir, ancak zamanla yavaş yavaş azalır. Enfeksiyon, muhtemelen bağışıklığın azalması nedeniyle, ancak muhtemelen türler içindeki antijenik varyasyon nedeniyle yaygındır . Hastane ortamlarında, pediatrik hastalar arasında yayılma muhtemelen enfekte olmuş bakıcıları tarafından olur. Salgınlar yaşlılar için uzun süreli bakım tesislerinde daha yaygındır.

Orta Doğu Solunum Sendromu ve ağır akut solunum sendromu zoonozdur (hayvan kökenli). Bu enfeksiyonlara karışan hayvanlar ayrı ayrı ayrıntılı olarak tartışılmaktadır. (Bkz. “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Virology, pathogenesis, and epidemiology” ve “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Intermediate host and reservoir’.)

KLİNİK BULGULAR

Toplum kökenli insan koronavirüslerinin (HCoV’ler) neden olduğu enfeksiyonların klinik belirtileri burada açıklanmaktadır; koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19), Orta Doğu Solunum Sendromu koronavirüs (MERS-CoV) ve Ağır Akut Solunum Sendromu koronavirüsü (SARS-CoV) ile ayrı olarak tartışılmalıdır (Bkz. “Coronavirus disease 2019 (COVID-19)” ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Clinical manifestations and diagnosis”, ve “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Clinical manifestations’.)

Solunum – Daha az karakterize edilmiş diğer koronavirüs suşları ile birlikte ve rinovirüslere çok benzer olarak, HCoV-229E ve HCoV-OC43’ün insanlarda patojeniteye sahip olduğu kanıtlanmıştır. HCoV-NL63 ve HCoV-HKU1’in benzer patojeniteye sahip olduğu varsayılmaktadır, ancak bunun kanıtı henüz yoktur. Ayrıca, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile test edildiğinde, her yaştan asemptomik bireyler periyodik olarak koronavirüs taşırlar.

İnsan koronavirüsleri muhtemelen yetişkinlerde tüm akut üst solunum yolu enfeksiyonlarının yüzde 5 ila 10’unu oluşturmaktadır ve salgınlar sırasında solunum enfeksiyonlarının yüzde 25 ila 35’i tek bir türe atfedilebilir. Rinovirüsler gibi koronavirüsler de orta kulak sıvılarında saptanabilir ve çocuklarda akut otitis media’nın önemli viral nedenleri olarak gösterilmiştir. Asemptomatik bebekleri ve çocukları içeren solunum yolu enfeksiyonu araştırmaları, rinovirüsler gibi koronavirüslerin sıklıkla diğer solunum virüsleri ile koenfeksiyon yaptığını ve sıklıkla solunumsal semptomların yokluğunda da bulunduklarını ve sağlıklı bebeklerde ve çocuklarda patojenikliklerinin olabileceğini düşündürmektedir. Büyük bir çalışmada, nazofaringeal aspiratlarda bulunan viral RNA konsantrasyonu ölçüldüğünde (PCR döngü eşik değeri kullanılarak), yüksek bir HCoV RNA konsantrasyonu (döngü eşiği <28) ile her iki solunum yolu hastalığı karşılaştırıldığında asemptomatik kontrollerle ve koenfeksiyon eksikliği arasında anlamlı bir ilişki vardı (Bkz. “Epidemiology, clinical manifestations, and pathogenesis of rhinovirus infections” ve “Acute otitis media in children: Epidemiology, microbiology, clinical manifestations, and complications”, section on ‘Viral pathogens’.)

Koronavirüs enfeksiyonları ayrıca daha ciddi solunum yolu hastalıklarına da bağlanmıştır. Toplum kökenli pnömonisi olan yetişkinlerde, koronavirüsler PCR ile influenza virüsü, rinovirüs ve solunum sinsityal virüsü gibi diğer solunum virüslerine benzer veya bunlardan biraz daha düşük frekanslarda tespit edilmiştir. Etiyolojik rolleri açık değildir, kısmen kopatojenler sıklıkla bulunur. Üç çalışmada, sağlıklı yetişkinlerin eşzamanlı örneklemesi yapılmıştır. Bir çalışmada, koronavirüsler pnömonisi olanlarda (yüzde 13) sağlıklı kontrollere (yüzde 4) göre daha sık saptandı, ancak pnömonik olmayan alt solunum yolu enfeksiyonu olan hastaların önemli bir kısmında (yüzde 10) koronavirüsler de tespit edildi. Avrupa’da iki buçuk yılı kapsayan 3104 yetişkini içeren üçüncü bir çalışmada, alt solunum yolu enfeksiyonu olan (toplum kaynaklı pnömoni ve pnömoni kanıtı olmayan öksürüğü içeren) hastalar örneklenmiştir [43]. HCoV, tespit edilen üçüncü en yaygın virüstür (rinovirüs ve grip virüsünden sonra) ve eşleşen sağlıklı kontrollerden önemli ölçüde daha sık bulundu. Başka bir çalışmada, sayılar azdı ve toplum kökenli pnömonili erişkinlerde koronavirüslerin saptanmasında asemptomatik bireylere göre anlamlı fark yoktu [44].

HCoV-OC43 poliklinik enfeksiyonlarının yataklı enfeksiyonlara oranı HCoV-229E’ninkinden üç kat daha düşüktü, bu da HCoV-OC43’ün daha büyük klinik etkiye sahip olabileceğini düşündürmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde Arizona’da 2010-2014 yılları arasında şiddetli akut solunum yolu enfeksiyonları üzerine yapılan bir başka araştırmada grip virüsü en sık (50 vaka), ardından insan metapneumovirus (25 vaka), parainfluenza virüsleri (20 vaka), koronavirüsler (16 vaka) ve solunum sinsityal virüsü (11 vaka); koronavirüsler arasında HCoV-OC43 baskındı [45]. Yetişkinlerde akut solunum yolu hastalıklarında koronavirüslerin rolü hakkında daha fazla bilgi, HCoV-229E ile HCoV-OC43’ü karşılaştıran dört yıllık bir kohort çalışmasından gelmektedir [46].

Yaşlı erişkin hastalar arasında, koronavirüslerin influenza benzeri hastalığın, kronik bronşitin akut alevlenmelerinin ve pnömoninin önemli nedenleri olduğuna dair kanıtlar vardır, burada frekansları influenza ve solunum sinsityal virüsününkinden düşüktür ancak rinovirüsinkine benzer [47- 50]. Uzun süreli bakım merkezlerinde yaşayan yaşlı erişkinlerde çeşitli HCoV-OC43 solunum hastalığı salgınları tanımlanmıştır [51,52] ve vaka ölüm oranları yüzde 8’dir. Altta yatan hastalığı olmayan ve HCoV-NL63 ile mono-enfeksiyonu olmayan 76 yaşındaki bir kadında ölümcül bir akut solunum sıkıntısı sendromu vakası da bildirilmiştir [53].

New York’ta HCoV enfeksiyonu ve solunum yolu hastalığı olan hastanelerde yatan çocuklarda, çoğunluğu beş yaşın altındaydı ve kalp hastalığı, kronik akciğer hastalığı veya konjenital anormallikler gibi altta yatan bir hastalığı vardı [54].

Koronavirüsler kronik obstrüktif akciğer hastalığı alevlenmeleri olan yetişkinlerin yüzde 4 ila 6’sında bulunmuştur (rinovirüslerden ve solunum sinsityal virüsünden daha az sıklıkta; influenzadan eşit sıklıkta veya biraz daha az; ve parainfluenza virüsleri, insan metapneumovirus ve adenovirüslerden daha sık) [55]. Hem çocuklarda hem de yetişkinlerde geçici olarak akut astım atakları ile bağlantılıdır [56-58]. Toplum kökenli pnömoni ile hastaneye yatırılan yenidoğanların, bebeklerin ve küçük çocukların yüzde 2 ila 8’i arasında değişen oranlarda bulunmuştur ve ayaktan hastalarda alt solunum yolu hastalığında daha sık tanımlanmıştır [24,59,60 ]. Aynı zamanda yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde hastane enfeksiyonlarının önemli bir nedenidir [61]. Yakın zamanda keşfedilen insan koronavirüslerinden biri olan HCoV-NL63, çocuklarda krupla ilişkilendirilmiştir [54,62,63].

Koronavirüsler muhtemelen HIV enfeksiyonu olan yetişkinler de dahil olmak üzere bağışıklık sistemi baskılanmış konakçılarda pnömoniye neden olur [64-67]. Yirmi sekiz HCoV ile enfekte hematopoietik hücre nakli (HCT) alıcısı, aynı merkezden influenza virüsü, RSV ve parainfluenza virüsü enfeksiyonu olan benzer HCT hastalarının yayınlanmış serileri ile karşılaştırılmıştır [68]. Tüm virüsler bronkoalveoler lavaj örneklerinde tespit edildi. Çok değişkenli modellerde, HCoV ile enfekte hastalar ile diğer solunum yolu virüsleri ile enfekte olanlar arasında sağkalımda herhangi bir fark görülmemiştir. Akciğer nakli alıcılarında koronavirüs enfeksiyonu ile akut rejeksiyon ve bronşiyolit obliterans sendromu arasında bir ilişki olduğuna dair kanıtlar vardır, ancak ilişki diğer solunum virüslerinden daha az açıktır [69]. (Bkz. “Parainfluenza viruses in adults” ve “Parainfluenza viruses in children” ve “Viral infections following lung transplantation”, section on ‘Rejection’.)

COVID-19, MERS-CoV ve SARS-CoV’nin klinik belirtileri ayrı ayrı tartışılmıştır (Bkz. “Coronavirus disease 2019 (COVID-19)”, section on ‘Clinical features’ ve “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Clinical manifestations’ ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Clinical manifestations and diagnosis”, section on ‘Clinical manifestations’.)

Enterik – Koronavirüslerin insanlarda ishal ürettiği fikri, hayvanlardaki barsak patojeniklikleri nedeniyle ilgi çekicidir. İlk insan çalışmaları, dışkı örneklerinde elektron mikroskopisi ile “koronavirüs benzeri parçacıklar” (CVLP) bulmaya dayanıyordu. En inandırıcı çalışmalar, CVLP’lerin varlığı ile bebeklerde ishal [70] veya yenidoğanlarda nekrotizan enterokolit [71] arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermiştir. Birkaç çalışmada, antijenik olarak HCoV-OC43 ile ilişkili gibi görünen CVLP’ler saflaştırılmıştır [70].

Dört HCoV türünün tümü, diyare ile hastaneye yatırılan bebeklerin ve çocukların küçük bir kısmının dışkısında ters transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile bulunmuştur (sıklıkla solunum semptomları da vardır) [31,72]. Üç ishal araştırmasında, toplum kaynaklı enfeksiyonlara neden olduğu bilinen dört HCoV türünün tümünü taramak için moleküler yöntemler kullanılmıştır. Bir çalışmada dört türün tümü, ishalli 878 çocuğun yüzde 2,5’inden ve RT-PCR ile 112 asemptomatik çocuğun yüzde 1,8’inden dışkıda bulundu; bununla birlikte, bu ve diğer araştırmalarda, ishale bağlı koronavirüs pozitif dışkıların çoğu rotavirüs veya norovirüs gibi bilinen diğer patojenleri de içeriyordu [72,73]. Gastrointestinal hastalığı olan çocuklardan ve yetişkinlerden dışkı örneklerinde koronavirüs sıklığını araştırmak için RT-PCR kullanılan bir çalışmada, 479 hastanın 4’ünde (yüzde 0.8) CoV-HKU1 bulunmuştur ve başka HCoV türü bulunmamıştır [74] .

Bir çalışma, solunum semptomları artı sistemik semptomları veya bulguları (ateş, titreme, baş ağrısı veya miyalji) olan pratisyen hekimlere rapor veren yetişkinlerde gastrointestinal belirtiler (ishal, kusma, bulantı ve karın ağrısı) arasındaki ilişkiyi değerlendirmiştir [75]. Virüsler solunum ve dışkı örneklerinden ve sadece dışkı örneklerinden bakterilerden istendi. Hastaların yüzde 57’sinde meydana gelen gastrointestinal semptomların ateşi> 39 ° C (102.2 ° F), baş ağrısı, gastrointestinal patojen veya HCoV solunum yolu enfeksiyonu olanlarda görülme olasılığı daha yüksektir. Dışkı örneklerinde birkaç HCoV bulunmasına rağmen, yazarlar bunların muhtemelen virüslerin yutulduğunu düşünüyorlardı. Bu gastrointestinal tezahürlerin patogenetik mekanizması belirsizliğini korumaktadır.

OLASI HASTALIKLAR DERNEĞİ

Nörolojik hastalık – Akut ve kronik nörolojik hastalıklara çeşitli hayvan koronavirüslerinin açık bir şekilde dahil olması, insan koronavirüslerinin benzer patojenikliğinin araştırılmasını teşvik etmiştir. Topluluk kökenli insan koronavirüsleri (HCoV’ler) nöro hücreleri in vitro enfekte edebilir [76] ve üç haftalık fareler HCoV-OC43 ile intraserebral aşılamadan sonra genelleştirilmiş ensefalit geliştirir [77]. Akut demiyelinizan ensefalomiyelitli (ADEM) 15 yaşında bir çocuğun beyin omurilik sıvısında HCoV-OC43 RNA dizileri saptanmıştır [78]. Başka bir raporda, tam uzunlukta HCoV-OC43 RNA, göbek kordon kanı naklini takiben 11 aylık bir çocukta ciddi kombine bağışıklık yetmezliği ve akut ensefaliti olan 11 aylık bir çocukta otopside yaygın serebral immünohistokimyasal boyama ile beyinden alındı ​​[79].

Bazı fare hepatit virüsü (MHV) suşları ile enfekte olmuş sıçanların ve farelerin, multipl skleroz (MS) ‘e benzer ciddi bir demiyelinizan ensefalit geliştirdiği gözlemiyle, araştırmacılar koronavirüsleri MS ile ilişkilendirmeye çalışmışlardır. Şu anda mevcut kanıtlar kesin değildir. MS’li hastalardan alınan T hücresi klonlarının hem HCoV-229E antijenleri hem de miyelin bazik proteini ile reaksiyona girdiği ve patogenezin temeli olarak moleküler taklit önerdiği gösterilmiştir [81]. Hepsi olmasa da bazı araştırmacılar, MS koronavirüslerinin, HCoV-OC43 ve HCoV-229E’nin RNA’sını, MS hastalarından beyin dokusunda sağlıklı bireylere göre ters transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu ile daha sık tespit etmişlerdir [82].

Bu bulgulara rağmen, koronavirüsler ve MS veya diğer demiyelinizan hastalıklar arasında etiyolojik bir bağlantı belirsiz ve kanıtlanmamıştır. (Bkz. “Manifestations of multiple sclerosis in adults”.)

Kawasaki hastalığı – Kowasavirüs enfeksiyonu ile Kawasaki hastalığı arasındaki ilişki bir grup araştırmacı tarafından rapor edilmiş ve dünya çapında bir araştırma telaşını teşvik etmiştir [83]. Diğerleri bu bulguyu doğrulayamadı ve şu anda bilinen koronavirüslerin bu hastalıkta rolü olmadığı varsayılmaktadır [84,85]. (Bkz. “Kawasaki disease: Epidemiology and etiology”, section on ‘Infectious etiology’.)

TEŞHİS

Koronavirüs enfeksiyonları için etkili bir tedavi olmadığından, toplum kökenli koronavirüs enfeksiyonlarından şüphelenilen hastalarda tanıyı koymak sınırlı yarar sağlar. Buna karşılık, 2019 koronavirüs hastalığı (COVID-19), Orta Doğu Solunum Sendromu koronavirüs (MERS-CoV) ve Şiddetli Akut Solunum Sendromu koronavirüs (SARS-CoV) tanısı salgın epidemiyolojisini anlamak ve enfeksiyon bulaşmasını sınırlamak için kritik öneme sahiptir. (Bkz. “Coronavirus disease 2019 (COVID-19)”, section on ‘Evaluation and diagnosis’ ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Clinical manifestations and diagnosis”, section on ‘Diagnosis’ ve “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Diagnosis’.)

Yakın zamana kadar, bilinen tüm insan koronavirüs suşlarını tespit etmek için hassas, hızlı bir yöntem yoktu. Nazofaringeal örneklerden koronavirüsleri saptamak için kullanılabilecek hızlı teknikler arasında ters (revers) transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ve immünofloresan antijen tespit deneyleri bulunmaktadır [86-88].

Bilinen insan koronavirüs suşlarının dördünün de toplumdan edinilen enfeksiyonlara neden olduğunu saptamasına yardımcı olması nedeniyle RT-PCR, diğer teşhis yöntemlerinin yerini almıştır. Geniş reaksiyona sahip pan-koronavirüs primerleri geliştirilmiş olmasına rağmen, bunlar dört insan suşunun her biri için tasarlanmış primerlerden daha az duyarlıdır [86,89]. Duyarlılık, gerçek zamanlı RT-PCR kullanılarak daha da geliştirilebilir [32].  (Bkz. “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Diagnosis’.)

Toplum kökenli koronavirüslerin doku kültüründe çoğaltılması zordur.

TEDAVİ VE ÖNLEME

Şu anda koronavirüs enfeksiyonları için gerekli olan destekleyici bakım dışında herhangi bir tedavi önerilmemektedir. Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs (SARS-CoV) salgını sırasında çeşitli antiviraller ve diğer ajanlar kullanılmıştır, ancak bu ilaçların etkinliği belirlenmemiştir.  (Bkz. “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Treatment’.)

Chloroquine: SARS-CoV’ye karşı güçlü antiviral aktiviteye sahip klorokin [90], kültürlenmiş hücrelerde [91] HCoV-229E’ye ve hem kültürlenmiş hücrelerde hem de bir fare modelinde HCoV-OC43’e benzer aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir [92]. Bununla birlikte, insanlarda etkinlik çalışması yapılmamıştır.

Önleyici tedbirler, el yıkaması ve burun salgıları ile enfekte olmuş materyallerin dikkatli bir şekilde atılmasından oluşan diğer rinovirüs enfeksiyonlarına karşı yapılanlarla aynıdır. Yüzey dezenfektanlarının kullanımı da enfeksiyon kontrolünde önemli bir konudur, çünkü koronavirüsler paslanmaz çelik, plastik veya bez gibi yüzeylerde kuruduktan sonra bir veya daha fazla gün hayatta kalmaktadır [93]. Koronavirüs hastalığının önlenmesi hakkında daha ayrıntılı bilgi 2019 (COVID-19), Orta Doğu Solunum Sendromu CoronaVirüs (MERS-CoV) ve SARS-CoV ayrı ayrı tartışılmaktadır.  (Bkz. “Coronavirus disease 2019 (COVID-19)”, section on ‘Prevention’ ve “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Prevention’ ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Treatment and prevention”, section on ‘Prevention’.)

Çeşitli dezenfektanların etkinliği hem sıvı süspansiyondaki virüsler hem de yüzeylerde kurutulmuş virüsler üzerinde incelenmiştir [94]. CoV-229E ve SARS-CoV dahil olmak üzere insan koronavirüslerinin yanı sıra çeşitli hayvan koronavirüsleri (örn., Fare hepatit virüsü ve domuzların bulaşıcı gastroenterit virüsü) incelenmiştir. Bu virüsler (hem süspansiyonda hem de yüzeylerde kurutuldu),% 70 etanole karşı çok hassastı, saniyeler içinde canlılığın 3 log’dan daha fazla azaltılması [95-97]. Benzer şekilde, hekzaklorofen [98],% 2 glutaraldehid [95] ve% 1 povidon-iyot [95,97] her biri tatmin edici bir öldürme üretti. Koronavirüslerin% 6 sodyum hipoklorit (ağartıcıdaki aktif madde) çözeltilerine duyarlılığının değişken olduğu, ancak 1:40 veya daha yüksek konsantrasyonlarda tatmin edici bir öldürmenin sağlandığı görülmektedir [96,97]. Koronavirüsler,% 70 etanol eklenmedikçe benzalkonyum klorür veya klorheksidin ile öldürülmemiştir [95].

SARS dışı toplumdan edinilmiş koronavirüsler için çeşitli nedenlerden dolayı aşı geliştirmeye pek ilgi gösterilmemiştir. İlk olarak dört ayrı tür tanımlanmıştır ve bu klinik olarak anlamlı antijenik varyasyon türlerinden en az birinde kanıt vardır [36]. Ek olarak, bir hayvan koronavirüsü, kedi koronavirüsü için hastalığın aşı arttırılması gösterilmiştir; bazı hayvanlarda, bir koronavirüs ile yeniden enfekte edildikten sonra immünolojik olarak aracılık edilen ciddi bir hastalık olan kedi bulaşıcı peritonit üretimi ile S proteini içeren bir aşıya önceden maruz bırakılarak aşırı duyarlılık sağlanmıştır [99]. SARS-CoV aşısı ve MERS-CoV aşısı geliştirilmesine ilgi duyulmaktadır. (Bkz. “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”, section on ‘Vaccine development’ ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Treatment and prevention”, section on ‘Vaccine development’.)

TOPLUM REHBERİ LİNKLERİ

Dünyanın çeşitli ülkelerinden ve bölgelerinden topluma ve devlet destekli ilkelere bağlantılar. (Bkz “Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19)” ve “Society guideline links: Middle East respiratory syndrome coronavirus”.)

HASTA BİLGİLERİ

En son, “Temel Bilgiler” ve “Temel Bilgilerin Ötesinde” olmak üzere iki tür hasta eğitimi materyali sunmaktadır. Temel hasta eğitim parçaları, 5. ila 6. sınıf okuma seviyesinde düz bir dilde yazılır ve bir hastanın belirli bir durumla ilgili sahip olabileceği dört veya beş temel soruyu cevaplar. Bu makaleler, genel bir bakış isteyen ve kısa, okunması kolay materyalleri tercih eden hastalar için en iyisidir. Temel Bilgiler’in ötesinde hasta eğitimi parçaları daha uzun, daha sofistike ve daha detaylıdır. Bu makaleler 10. ila 12. sınıf okuma seviyesinde yazılmıştır ve derinlemesine bilgi isteyen ve bazı tıbbi jargonlarla rahat olan hastalar için en iyisidir.

• Temel konular (Bkz. “Patient education: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) (The Basics)”)

ÖZET VE TAVSİYELER

• Koronavirüsler, erişkinlerde toplumda edinilmiş üst solunum yolu enfeksiyonlarının yüzde 5 ila 10’unda, ara sıra veya değişken büyüklükteki salgınlarda görülür ve muhtemelen hem çocuklarda hem de yetişkinlerde, özellikle de kronik akciğer hastası ve ileri yaştaki yetişkinlerde şiddetli solunum yolu enfeksiyonlarında rol oynar.
• Koronavirüsler, adı elektron mikrograflarında karakteristik taç benzeri görünümlerinden türetilen orta büyüklükte zarflı pozitif iplikçikli RNA virüsleridir (Resim 1). (Bkz. Yukarıdaki “Viral yapı”.)
• Topluluk kaynaklı koronavirüsler her yerde bulunur; araştırmacılar nereye baksa, tespit ettiler. Ilıman iklimlerde, koronavirüs solunum yolu enfeksiyonları öncelikle kış aylarında görülür, ancak bazen sonbaharda veya ilkbaharda da görülür ve enfeksiyonlar yılın herhangi bir zamanında ortaya çıkabilir. (Bkz. Yukarıdaki ‘Epidemiyoloji’.)
• Toplumda edinilmiş koronavirüs enfeksiyonlarının çoğu klinik olarak teşhis edilir, ancak solunum salgılarına uygulanan revers transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu, tanısal tanı testidir. (Bkz. ‘Diagnosis’ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Clinical manifestations and diagnosis”, section on ‘Diagnosis’.)
• Koronavirüs enfeksiyonları için şu anda gerektiği gibi destekleyici bakım dışında herhangi bir tedavi önerilmemektedir. (Bkz. Yukarıdaki ‘Tedavi ve önleme’ ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Treatment and prevention”, section on ‘Treatment’.)
• Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs ve Orta Doğu solunum sendromu koronavirüs ayrı ayrı tartışılmaktadır. (Bkz. “Severe acute respiratory syndrome (SARS)”ve “Middle East respiratory syndrome coronavirus: Virology, pathogenesis, and epidemiology”.)
• 2019’un sonlarında, yeni bir koronavirüs, Çin’de bir şehir olan Wuhan’da bir pnömoni vakası kümesinin nedeni olarak tanımlandı. Daha sonra Çin’e ve başka yerlere yayıldı ve küresel bir sağlık acil durumu haline geldi. Şubat 2020’de Dünya Sağlık Örgütü, 2019 koronavirüs hastalığı anlamına gelen COVID-19 hastalığını belirledi. Daha önce, bu virüs 2019-nCoV olarak adlandırılıyordu. COVID-19 başka bir yerde ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.

GENEL OKUYUCU İÇİN DİĞER BİR KAYNAK: CDC

REFERANSLAR

1. World Health Organization. Director-General’s remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020 (Accessed on February 12, 2020).
2. Chan JF, Lau SK, To KK, et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like disease. Clin Microbiol Rev 2015; 28:465.
3. International Committee on Taxonomy of Viruses. http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp (Accessed on May 21, 2015).
4. McIntosh K, Dees JH, Becker WB, et al. Recovery in tracheal organ cultures of novel viruses from patients with respiratory disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1967; 57:933.
5. Masters PS, Perlman S. Coronaviridae. In: Fields Virology, 6th ed, Knipe DM, Howley PM, Cohen JI, et al (Eds), Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business, Philadelphia 2013. Vol 2, p.825.
6. McIntosh K, Peiris JSM. Coronaviruses. In: Clinical Virology, 3rd ed, Richman DD, Whitley RJ, Hayden FG (Eds), ASM Press, Washington, DC 2009. p.1155.
7. Enjuanes L, Smerdou C, Castilla J, et al. Development of protection against coronavirus induced diseases. A review. Adv Exp Med Biol 1995; 380:197.
8. Masters PS, Kuo L, Ye R, et al. Genetic and molecular biological analysis of protein-protein interactions in coronavirus assembly. Adv Exp Med Biol 2006; 581:163.
9. Kuo L, Masters PS. Genetic evidence for a structural interaction between the carboxy termini of the membrane and nucleocapsid proteins of mouse hepatitis virus. J Virol 2002; 76:4987.
10. Perlman S. Pathogenesis of coronavirus-induced infections. Review of pathological and immunological aspects. Adv Exp Med Biol 1998; 440:503.
11. Luytjes W, Bredenbeek PJ, Noten AF, et al. Sequence of mouse hepatitis virus A59 mRNA 2: indications for RNA recombination between coronaviruses and influenza C virus. Virology 1988; 166:415.
12. Siu YL, Teoh KT, Lo J, et al. The M, E, and N structural proteins of the severe acute respiratory syndrome coronavirus are required for efficient assembly, trafficking, and release of virus-like particles. J Virol 2008; 82:11318.
13. Anthony SJ, Johnson CK, Greig DJ, et al. Global patterns in coronavirus diversity. Virus Evol 2017; 3:vex012.
14. Yeager CL, Ashmun RA, Williams RK, et al. Human aminopeptidase N is a receptor for human coronavirus 229E. Nature 1992; 357:420.
15. Hofmann H, Pyrc K, van der Hoek L, et al. Human coronavirus NL63 employs the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor for cellular entry. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:7988.
16. Vlasak R, Luytjes W, Spaan W, Palese P. Human and bovine coronaviruses recognize sialic acid-containing receptors similar to those of influenza C viruses. Proc Natl Acad Sci U S A 1988; 85:4526.
17. Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, et al. Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia. N Engl J Med 2012; 367:1814.
18. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Severe respiratory illness associated with a novel coronavirus–Saudi Arabia and Qatar, 2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61:820.
19. Carstens EB. Ratification vote on taxonomic proposals to the International Committee on Taxonomy of Viruses (2009). Arch Virol 2010; 155:133.
20. Vijgen L, Keyaerts E, Moës E, et al. Complete genomic sequence of human coronavirus OC43: molecular clock analysis suggests a relatively recent zoonotic coronavirus transmission event. J Virol 2005; 79:1595.
21. Hamre D, Procknow JJ. A new virus isolated from the human respiratory tract. Proc Soc Exp Biol Med 1966; 121:190.
22. Bradburne AF. Antigenic relationships amongst coronaviruses. Arch Gesamte Virusforsch 1970; 31:352.
23. Bradburne AF, Bynoe ML, Tyrrell DA. Effects of a “new” human respiratory virus in volunteers. Br Med J 1967; 3:767.
24. McIntosh K, Chao RK, Krause HE, et al. Coronavirus infection in acute lower respiratory tract disease of infants. J Infect Dis 1974; 130:502.
25. McIntosh K, Kapikian AZ, Turner HC, et al. Seroepidemiologic studies of coronavirus infection in adults and children. Am J Epidemiol 1970; 91:585.
26. Monto AS. Medical reviews. Coronaviruses. Yale J Biol Med 1974; 47:234.
27. Esper F, Weibel C, Ferguson D, et al. Evidence of a novel human coronavirus that is associated with respiratory tract disease in infants and young children. J Infect Dis 2005; 191:492.
28. Fouchier RA, Hartwig NG, Bestebroer TM, et al. A previously undescribed coronavirus associated with respiratory disease in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:6212.
29. van der Hoek L, Pyrc K, Jebbink MF, et al. Identification of a new human coronavirus. Nat Med 2004; 10:368.
30. Woo PC, Lau SK, Chu CM, et al. Characterization and complete genome sequence of a novel coronavirus, coronavirus HKU1, from patients with pneumonia. J Virol 2005; 79:884.
31. Vabret A, Dina J, Gouarin S, et al. Human (non-severe acute respiratory syndrome) coronavirus infections in hospitalised children in France. J Paediatr Child Health 2008; 44:176.
32. Gaunt ER, Hardie A, Claas EC, et al. Epidemiology and clinical presentations of the four human coronaviruses 229E, HKU1, NL63, and OC43 detected over 3 years using a novel multiplex real-time PCR method. J Clin Microbiol 2010; 48:2940.
33. Zeng ZQ, Chen DH, Tan WP, et al. Epidemiology and clinical characteristics of human coronaviruses OC43, 229E, NL63, and HKU1: a study of hospitalized children with acute respiratory tract infection in Guangzhou, China. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2018; 37:363.
34. Heimdal I, Moe N, Krokstad S, et al. Human Coronavirus in Hospitalized Children With Respiratory Tract Infections: A 9-Year Population-Based Study From Norway. J Infect Dis 2019; 219:1198.
35. Nickbakhsh S, Thorburn F, VON Wissmann B, et al. Extensive multiplex PCR diagnostics reveal new insights into the epidemiology of viral respiratory infections. Epidemiol Infect 2016; 144:2064.
36. Reed SE. The behaviour of recent isolates of human respiratory coronavirus in vitro and in volunteers: evidence of heterogeneity among 229E-related strains. J Med Virol 1984; 13:179.
37. Gagneur A, Vallet S, Talbot PJ, et al. Outbreaks of human coronavirus in a pediatric and neonatal intensive care unit. Eur J Pediatr 2008; 167:1427.
38. Falsey AR, Dallal GE, Formica MA, et al. Long-term care facilities: a cornucopia of viral pathogens. J Am Geriatr Soc 2008; 56:1281.
39. Bradburne AF, Somerset BA. Coronative antibody tires in sera of healthy adults and experimentally infected volunteers. J Hyg (Lond) 1972; 70:235.
40. Chonmaitree T, Revai K, Grady JJ, et al. Viral upper respiratory tract infection and otitis media complication in young children. Clin Infect Dis 2008; 46:815.
41. Prill MM, Iwane MK, Edwards KM, et al. Human coronavirus in young children hospitalized for acute respiratory illness and asymptomatic controls. Pediatr Infect Dis J 2012; 31:235.
42. Lieberman D, Shimoni A, Shemer-Avni Y, et al. Respiratory viruses in adults with community-acquired pneumonia. Chest 2010; 138:811.
43. Ieven M, Coenen S, Loens K, et al. Aetiology of lower respiratory tract infection in adults in primary care: a prospective study in 11 European countries. Clin Microbiol Infect 2018; 24:1158.
44. Self WH, Williams DJ, Zhu Y, et al. Respiratory Viral Detection in Children and Adults: Comparing Asymptomatic Controls and Patients With Community-Acquired Pneumonia. J Infect Dis 2016; 213:584.
45. Wansaula Z, Olsen SJ, Casal MG, et al. Surveillance for severe acute respiratory infections in Southern Arizona, 2010-2014. Influenza Other Respir Viruses 2016; 10:161.
46. Walsh EE, Shin JH, Falsey AR. Clinical impact of human coronaviruses 229E and OC43 infection in diverse adult populations. J Infect Dis 2013; 208:1634.
47. Falsey AR, McCann RM, Hall WJ, et al. The “common cold” in frail older persons: impact of rhinovirus and coronavirus in a senior daycare center. J Am Geriatr Soc 1997; 45:706.
48. Graat JM, Schouten EG, Heijnen ML, et al. A prospective, community-based study on virologic assessment among elderly people with and without symptoms of acute respiratory infection. J Clin Epidemiol 2003; 56:1218.
49. Nicholson KG, Kent J, Hammersley V, Cancio E. Acute viral infections of upper respiratory tract in elderly people living in the community: comparative, prospective, population based study of disease burden. BMJ 1997; 315:1060.
50. Kherad O, Kaiser L, Bridevaux PO, et al. Upper-respiratory viral infection, biomarkers, and COPD exacerbations. Chest 2010; 138:896.
51. Birch CJ, Clothier HJ, Seccull A, et al. Human coronavirus OC43 causes influenza-like illness in residents and staff of aged-care facilities in Melbourne, Australia. Epidemiol Infect 2005; 133:273.
52. Patrick DM, Petric M, Skowronski DM, et al. An Outbreak of Human Coronavirus OC43 Infection and Serological Cross-reactivity with SARS Coronavirus. Can J Infect Dis Med Microbiol 2006; 17:330.
53. Galante O, Avni YS, Fuchs L, et al. Coronavirus NL63-induced Adult Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193:100.
54. Varghese L, Zachariah P, Vargas C, et al. Epidemiology and Clinical Features of Human Coronaviruses in the Pediatric Population. J Pediatric Infect Dis Soc 2018; 7:151.
55. Zwaans WA, Mallia P, van Winden ME, Rohde GG. The relevance of respiratory viral infections in the exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease—a systematic review. J Clin Virol 2014; 61:181.
56. McIntosh K, Ellis EF, Hoffman LS, et al. The association of viral and bacterial respiratory infections with exacerbations of wheezing in young asthmatic children. J Pediatr 1973; 82:578.
57. Nicholson KG, Kent J, Ireland DC. Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults. BMJ 1993; 307:982.
58. Kwak HJ, Park DW, Kim JE, et al. Prevalence and Risk Factors of Respiratory Viral Infections in Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Tohoku J Exp Med 2016; 240:131.
59. Kuypers J, Martin ET, Heugel J, et al. Clinical disease in children associated with newly described coronavirus subtypes. Pediatrics 2007; 119:e70.
60. Talbot HK, Shepherd BE, Crowe JE Jr, et al. The pediatric burden of human coronaviruses evaluated for twenty years. Pediatr Infect Dis J 2009; 28:682.
61. Sizun J, Soupre D, Legrand MC, et al. Neonatal nosocomial respiratory infection with coronavirus: a prospective study in a neonatal intensive care unit. Acta Paediatr 1995; 84:617.
62. van der Hoek L, Sure K, Ihorst G, et al. Croup is associated with the novel coronavirus NL63. PLoS Med 2005; 2:e240.
63. Sung JY, Lee HJ, Eun BW, et al. Role of human coronavirus NL63 in hospitalized children with croup. Pediatr Infect Dis J 2010; 29:822.
64. Garbino J, Inoubli S, Mossdorf E, et al. Respiratory viruses in HIV-infected patients with suspected respiratory opportunistic infection. AIDS 2008; 22:701.
65. Pene F, Merlat A, Vabret A, et al. Coronavirus 229E-related pneumonia in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2003; 37:929.
66. Simon A, Völz S, Fleischhack G, et al. Human coronavirus OC43 pneumonia in a pediatric cancer patient with down syndrome and acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2007; 29:432.
67. Szczawinska-Poplonyk A, Jonczyk-Potoczna K, Breborowicz A, et al. Fatal respiratory distress syndrome due to coronavirus infection in a child with severe combined immunodeficiency. Influenza Other Respir Viruses 2013; 7:634.
68. Ogimi C, Waghmare AA, Kuypers JM, et al. Clinical Significance of Human Coronavirus in Bronchoalveolar Lavage Samples From Hematopoietic Cell Transplant Recipients and Patients With Hematologic Malignancies. Clin Infect Dis 2017; 64:1532.
69. Kumar D, Husain S, Chen MH, et al. A prospective molecular surveillance study evaluating the clinical impact of community-acquired respiratory viruses in lung transplant recipients. Transplantation 2010; 89:1028.
70. Gerna G, Passarani N, Battaglia M, Rondanelli EG. Human enteric coronaviruses: antigenic relatedness to human coronavirus OC43 and possible etiologic role in viral gastroenteritis. J Infect Dis 1985; 151:796.
71. Chany C, Moscovici O, Lebon P, Rousset S. Association of coronavirus infection with neonatal necrotizing enterocolitis. Pediatrics 1982; 69:209.
72. Jevšnik M, Steyer A, Zrim T, et al. Detection of human coronaviruses in simultaneously collected stool samples and nasopharyngeal swabs from hospitalized children with acute gastroenteritis. Virol J 2013; 10:46.
73. Risku M, Lappalainen S, Räsänen S, Vesikari T. Detection of human coronaviruses in children with acute gastroenteritis. J Clin Virol 2010; 48:27.
74. Esper F, Ou Z, Huang YT. Human coronaviruses are uncommon in patients with gastrointestinal illness. J Clin Virol 2010; 48:131.
75. Minodier L, Masse S, Capai L, et al. Clinical and virological factors associated with gastrointestinal symptoms in patients with acute respiratory infection: a two-year prospective study in general practice medicine. BMC Infect Dis 2017; 17:729.
76. Arbour N, Ekandé S, Côté G, et al. Persistent infection of human oligodendrocytic and neuroglial cell lines by human coronavirus 229E. J Virol 1999; 73:3326.
77. Jacomy H, Talbot PJ. Vacuolating encephalitis in mice infected by human coronavirus OC43. Virology 2003; 315:20.
78. Yeh EA, Collins A, Cohen ME, et al. Detection of coronavirus in the central nervous system of a child with acute disseminated encephalomyelitis. Pediatrics 2004; 113:e73.
79. Morfopoulou S, Brown JR, Davies EG, et al. Human Coronavirus OC43 Associated with Fatal Encephalitis. N Engl J Med 2016; 375:497.
80. Houtman JJ, Fleming JO. Pathogenesis of mouse hepatitis virus-induced demyelination. J Neurovirol 1996; 2:361.
81. Boucher A, Desforges M, Duquette P, Talbot PJ. Long-term human coronavirus-myelin cross-reactive T-cell clones derived from multiple sclerosis patients. Clin Immunol 2007; 123:258.
82. Arbour N, Day R, Newcombe J, Talbot PJ. Neuroinvasion by human respiratory coronaviruses. J Virol 2000; 74:8913.
83. Esper F, Shapiro ED, Weibel C, et al. Association between a novel human coronavirus and Kawasaki disease. J Infect Dis 2005; 191:499.
84. Chang LY, Chiang BL, Kao CL, et al. Lack of association between infection with a novel human coronavirus (HCoV), HCoV-NH, and Kawasaki disease in Taiwan. J Infect Dis 2006; 193:283.
85. Dominguez SR, Anderson MS, Glodé MP, et al. Blinded case-control study of the relationship between human coronavirus NL63 and Kawasaki syndrome. J Infect Dis 2006; 194:1697.
86. Gerna G, Campanini G, Rovida F, et al. Genetic variability of human coronavirus OC43-, 229E-, and NL63-like strains and their association with lower respiratory tract infections of hospitalized infants and immunocompromised patients. J Med Virol 2006; 78:938.
87. Gerna G, Percivalle E, Sarasini A, et al. Human respiratory coronavirus HKU1 versus other coronavirus infections in Italian hospitalised patients. J Clin Virol 2007; 38:244.
88. Sizun J, Arbour N, Talbot PJ. Comparison of immunofluorescence with monoclonal antibodies and RT-PCR for the detection of human coronaviruses 229E and OC43 in cell culture. J Virol Methods 1998; 72:145.
89. Zlateva KT, Coenjaerts FE, Crusio KM, et al. No novel coronaviruses identified in a large collection of human nasopharyngeal specimens using family-wide CODEHOP-based primers. Arch Virol 2013; 158:251.
90. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, et al. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun 2004; 323:264.
91. Kono M, Tatsumi K, Imai AM, et al. Inhibition of human coronavirus 229E infection in human epithelial lung cells (L132) by chloroquine: involvement of p38 MAPK and ERK. Antiviral Res 2008; 77:150.
92. Keyaerts E, Li S, Vijgen L, et al. Antiviral activity of chloroquine against human coronavirus OC43 infection in newborn mice. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53:3416.
93. Otter JA, Donskey C, Yezli S, et al. Transmission of SARS and MERS coronaviruses and influenza virus in healthcare settings: the possible role of dry surface contamination. J Hosp Infect 2016; 92:235.
94. Geller C, Varbanov M, Duval RE. Human coronaviruses: insights into environmental resistance and its influence on the development of new antiseptic strategies. Viruses 2012; 4:3044.
95. Sattar SA, Springthorpe VS, Karim Y, Loro P. Chemical disinfection of non-porous inanimate surfaces experimentally contaminated with four human pathogenic viruses. Epidemiol Infect 1989; 102:493.
96. Hulkower RL, Casanova LM, Rutala WA, et al. Inactivation of surrogate coronaviruses on hard surfaces by health care germicides. Am J Infect Control 2011; 39:401.
97. Dellanno C, Vega Q, Boesenberg D. The antiviral action of common household disinfectants and antiseptics against murine hepatitis virus, a potential surrogate for SARS coronavirus. Am J Infect Control 2009; 37:649.
98. Cao J, Forrest JC, Zhang X. A screen of the NIH Clinical Collection small molecule library identifies potential anti-coronavirus drugs. Antiviral Res 2015; 114:1.
99. Vennema H, de Groot RJ, Harbour DA, et al. Early death after feline infectious peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virus immunization. J Virol 1990; 64:1407.